لماذا يموت بعض الناس من الجراثيم غير الضارة عادة؟

كان مايكل ليفين قد بدأ للتو العمل كطبيب للأمراض المعدية للأطفال في لندن عندما تلقى مكالمة عاجلة من مستشفى في مالطا. كان ذلك في أوائل الثمانينيات، وقد تم إحضار صبي صغير إلى المستشفى مصابًا بأعراض عدوى شديدة كانت تنتشر في جسده، مما أدى إلى إتلاف أعضاء وأنسجة متعددة. لكن أطبائه لم يتمكنوا من العثور على أي أثر لمسببات الأمراض.

شبح الأنفلونزا الماضي والبحث عن لقاح عالمي

تم نقل الصبي جواً إلى مستشفى ليفين لإجراء المزيد من الاختبارات. ولدهشة ليفين وزملائه، كان الجاني بكتيريا شائعة: المتفطرة فورتويتوم، والتي تعيش في الماء والتربة، وعادة ما تكون غير ضارة. يقول ليفين، الذي يعمل الآن في إمبريال كوليدج لندن: “الجميع يتعرضون لها، لكن لا أحد تقريبًا يصاب بالمرض”. وعلى الرغم من المعاملة العدوانية، توفي الصبي في النهاية.

توضح هذه الحالة السؤال الذي حيّر الأطباء لعقود من الزمن: لماذا يصاب بعض الناس بمرض شديد بسبب العدوى؟ التي تترك الآخرين سالمين؟ ما هو الأمر عن بعض أجهزة المناعة لدى الناس مما يجعلهم عرضة؟ وكيف يمكن أن تؤثر هذه الاختلافات على كيفية محاولة الأطباء الوقاية من المرض أو علاجه؟

وكما تبين، كان للصبي من مالطا أخ وابن عم أصيبا أيضًا بمرض شديد بسبب عدوى المتفطرات. وبعد سنوات من البحث، حدد ليفين وزملاؤه في نهاية المطاف السبب الذي جعل هؤلاء الأطفال مرضى للغاية: طفرة جينية تؤثر على مستقبل الإنترفيرون γ، وهو جزيء مناعي له وظائف لا تعد ولا تحصى، بما في ذلك تنظيم الالتهاب.¹. بعد فترة وجيزة من ذلك، اكتشف فريق في فرنسا أن طفرات مماثلة كانت مسؤولة عن حالات نادرة من المرض الشديد الناجم عن نوع آخر من الفطريات – هذه المرة، شكل مضعف يستخدم كلقاح لمرض السل.².

قام الباحثون منذ ذلك الحين بتجميع مكتبة واسعة من الطفرات في مئات الجينات التي تكمن وراء “الأخطاء المناعية الخلقية” (IEIs) والتي تجعل ملايين الأشخاص حول العالم عرضة لمجموعة واسعة من الأمراض المعدية والفيروسات. الأمراض المرتبطة بالمناعة أن الكثير من الناس يمكن أن يتجاهلوا ببساطة.

قد يبدو من الواضح أن الاختلافات في الجهاز المناعي لكل شخص يمكن أن تؤثر على مدى قدرته على مقاومة مسببات الأمراض. لكن الكشف عن الأسباب المحددة لهذا الاختلاف مكّن الباحثين من إيجاد طرق لعلاج – وحتى الوقاية – من حالات العدوى الشديدة التي كانت تبدو وكأنها حالات عشوائية من سوء الحظ، كما تقول إيزابيل ميتس، عالمة الأورام والمناعة التي تدرس IEIs في جامعة KU Leuven في بلجيكا.

وقد بدأت هذه الاكتشافات بالفعل في تغيير الممارسات السريرية، على سبيل المثال السماح للأطباء بفحص الأشخاص وراثيًا بحثًا عن الطفرات ذات الصلة أو استكمال العوامل المناعية المفقودة. ويواصل العلماء تجميع الطرق العديدة التي تساهم بها العوامل الوراثية في الإصابة بالأمراض المعدية، وخاصة في الحالات التي تهدد الحياة. يقول مايكل آبيرز، وهو طبيب وعالم يدرس الأمراض المعدية في مستشفى مونتيفيوري أينشتاين في مدينة نيويورك: “ما ندركه أكثر فأكثر هو أنه من المحتمل أن تكون هناك عوامل موروثة تتنبأ بمن سيعاني من ردود فعل حادة”.

من الجرثومة إلى المضيف

كانت النظرية الجرثومية للمرض، التي نشرها لويس باستور في القرن التاسع عشر، ثورية. وكان إدراك حقيقة مفادها أن الكائنات الحية الدقيقة، غير المرئية بالعين المجردة، من الممكن أن تصيب الناس بالمرض، سبباً في تحفيز تدابير الصحة العامة مثل تحسين النظافة، وتوفير اللقاحات، والأدوية المضادة للميكروبات، وهو ما أدى إلى تحسين النتائج بشكل كبير بالنسبة للأشخاص المصابين بأمراض معدية.

ولكن حتى مع استخدام هذه الأدوات، لا يزال هناك أشخاص – وخاصة بعض الأطفال وكبار السن – يصابون بالمرض ويموتون بسبب أمراض يمكن الوقاية منها أو علاجها عادة، مما يشير إلى وجود قيود على التركيز في الغالب على مسببات الأمراض في مكافحة الأمراض المعدية.

في الخمسينيات من القرن العشرين، كان بعض العلماء قد لفتوا الانتباه بالفعل إلى أهمية المضيف، خاصة في الحالات التي تسبب فيها الميكروبات غير الضارة المرض. اكتشف الباحثون منذ ذلك الحين أن أحد أهم العوامل التي تحدد قابلية الإصابة بالعدوى قد تكون جينات الشخص.

ومن أشهر البراهين على الطفرات الجينية التي تؤدي إلى نتيجة الإصابة بالعدوى نقص المناعة المشترك الوخيم (SCID)وهو مرض وراثي يترك الأشخاص بدون جهاز مناعي فعال ويرتبط بطفرات في أكثر من عشرة جينات. إذا تركت دون علاج، فإنها عادة ما تؤدي إلى الوفاة قبل سن الثانية.

ولحسن الحظ، فإن مرض SCID نادر الحدوث، ويحدث في ما يقدر بنحو 1 من كل 50000 ولادة أو نحو ذلك. لكن الطفرات الموروثة التي يمكن أن تسبب مشاكل في الجهاز المناعي هي أكثر شيوعًا. على مدى العقود القليلة الماضية، اكتشف الباحثون أخطاء فطرية في المناعة مرتبطة بأكثر من 500 جين³. وبالإضافة إلى قابلية الإصابة بالأمراض المعدية، فإن هذه الطفرات تشارك في تشوهات أخرى في الجهاز المناعي، بما في ذلك أمراض المناعة الذاتية والحساسية.

تعمل بعض الطفرات على إضعاف جهاز المناعة وتقليل قدرته على مكافحة العدوى. لكن البعض الآخر يمكن أن يتسبب في فرط استجابة الأشخاص للعدوى، مما قد يؤدي إلى ردود فعل مناعية جامحة يمكن أن تصبح مميتة.

على الرغم من أن بعض IEIs يمكن أن تسبب ضعفًا عامًا تجاه مسببات الأمراض، إلا أن معظمها يعرض الأشخاص لخطر الإصابة بميكروبات معينة، مثل المتفطرات وفيروس أنفلونزا الطيور وفيروس الهربس البسيط والبكتيريا التهاب السحايا النيسرية.

يقول ستيفن هولاند، الطبيب والعالم المتخصص في الأمراض المعدية في المعاهد الوطنية للصحة (NIH) في بيثيسدا بولاية ميريلاند: “لكل عدوى مجموعة مختلفة من الآليات”. “ومن غير المستغرب أن تكون هناك جينات مختلفة تتعامل مع” أنواع العدوى المختلفة. وتميل الطفرات المعروفة حتى الآن إلى التسبب في مرض شديد، على الرغم من أن بعضها مرتبط بحالات عدوى متكررة أخف.

علاوة على ذلك، هناك جينات يمكنها تعزيز قدرة الشخص على صد مسببات الأمراض. على سبيل المثال، تؤدي طفرة في الجين المشفر CCR5، وهو مستقبل موجود على سطح خلايا الدم البيضاء، إلى جعل الأشخاص مقاومين لفيروس نقص المناعة البشرية⁴ (على الرغم من أنه يزيد من خطر الإصابة الشديدة بفيروس غرب النيل). والطفرات في الجين الذي يشفر FUT2، وهو بروتين موجود في الغشاء المخاطي للأمعاء، تساعد الناس على درء النوروفيروس، وهو عدوى معدية معوية شديدة العدوى.

الكون المتوسع

في عام 2020، خلال ذروة جائحة كوفيد-19، كان من الواضح أن بعض المصابين أصيبوا بمرض شديد، في حين أصيب آخرون بالكاد بالاستنشاق. اكتشف اتحاد ضخم من العلماء، بقيادة طبيب الأطفال وعالم المناعة جان لوران كازانوفا في جامعة روكفلر في مدينة نيويورك، أن حوالي 10% من الأشخاص المصابين بحالات حادة من كوفيد-19 لديهم أجسام مضادة ذاتية – بروتينات مارقة تنقلب ضد جسم الشخص. هاجمت هذه الأجسام المضادة الذاتية جزيئات الإشارة التي تساعد على تعبئة الاستجابة المناعية، مما يؤدي إلى إضعاف الدفاعات المناعية⁵.

وقد وجد كازانوفا وزملاؤه منذ ذلك الحين نفس الأجسام المضادة الذاتية في مجموعة فرعية من الأشخاص الذين أصيبوا بمرض شديد بسبب الأنفلونزا الموسمية وغرب النيل والعديد من الأمراض الأخرى، وكذلك في أولئك الذين يعانون من ردود فعل سلبية نادرة للقاحات الحية، مثل لقاح الحمى الصفراء.

كيف تعمل الفرشاة الأولى مع فيروس كورونا على تشويه مناعتك

من غير المعروف بالضبط لماذا وكيف تتطور الأجسام المضادة الذاتية. ويشك بعض العلماء، بما في ذلك كازانوفا، في أنها قد تكون نتيجة طفرات موروثة أو مكتسبة. وقد حدد هو وآخرون بعض الطفرات التي يمكن أن تؤدي إلى ظهور هذه الأجسام المضادة الذاتية، مثل النقص في الجينات المختلفة المرتبطة بالإنترفيرون. ويبقى أن نرى ما إذا كانت هذه الطفرات يمكن أن تكون مسؤولة عن غالبية الحالات الشديدة من هذه الأمراض.

لا يزال الباحثون يعملون على الطرق المعقدة التي تساهم بها الجينات في نتائج العدوى. إن وجود طفرة لا يجعل الشخص دائمًا عرضة للخطر: يمكن أن تتصرف IEIs بشكل غير متوقع. يحمل العديد من الأشخاص طفرات مرتبطة بنقص المناعة دون أن يتعرضوا لآثارها على الإطلاق – وهي ظاهرة تُعرف باسم “الاختراق غير الكامل”. وعلى الرغم من أن معظم أعراض IEI ذات التأثيرات الشديدة تصبح واضحة في مرحلة الطفولة، إلا أن بعضها قد يظل خاملًا لعقود من الزمن. وفي عمل غير منشور، حددت ميتس وفريقها شخصًا لديه طفرة مرتبطة بمرض التهابي، ولكن ظهرت أعراضه فقط بعد الإصابة بـ SARS-CoV-2.

لا يزال العلماء يعملون على تحديد العوامل التي تؤثر على شدة IEIs. في دراسة أجريت عام 2025، اكتشف دوسان بوجونوفيتش، عالم مناعة الأطفال في جامعة كولومبيا في مدينة نيويورك، وزملاؤه أنه في حوالي 4% من حالات IEI، يمكن التعبير عن المتغير المسبب للمرض بشكل مختلف في خلايا مختلفة.⁶. وجد الفريق أيضًا دليلاً على أن هذه العملية قد يتم تنظيمها من خلال آليات لاجينية، والتي تتأثر بالعوامل البيئية – مما يشير إلى أنه ليس فقط قد تظهر نفس IEIs بشكل مختلف في أشخاص مختلفين، ولكن تأثيرات هذه الطفرات يمكن أن تتغير على مدى حياة الشخص. يبحث فريق بوجونوفيتش حاليًا عن العوامل، مثل الالتهاب أو بعض أنواع العدوى، التي قد تتحكم في تعبير الأليل المتغير هذا.

علاج ومنع