الطفرات المكتسبة جسديًا في إنزيم E1 المنشط لليوبيكويتين UBA1 تم التعرف مؤخرًا على الخلايا الجذعية المكونة للدم والخلايا السلفية (HSPCs) كسبب لمتلازمة الالتهاب الذاتي عند البالغين VEXAS (الفجوات، إنزيم E1، X المرتبط، الالتهاب الذاتي، الجسدي)1. UBA1 تؤدي الطفرات في VEXAS إلى توسع نسيلي داخل HSPC والمقصورات النخاعية، ولكن ليس اللمفاوية. وعلى الرغم من خطورته وانتشاره، إلا أن آليات ذلك UBA1 تسبب الطفرات التهابًا ذاتيًا متعدد الأعضاء وأمراضًا دموية غير معروفة. هنا، نحن نستخدم أساليب تحرير الجينات الجسدية لنموذج VEXAS المرتبط UBA1 الطفرات في البلاعم الأولية وHSPCs. Uba1- خضعت البلاعم المتحولة المعرضة للمحفزات الالتهابية لموت الخلايا المبرمج والشاذ للخلايا النخرية بوساطة Caspase-8 و RIPK3-MLKL على التوالي. وفقًا لذلك، في الفئران التي تم تحديها بـ TNF أو LPS، أدى مثبط UBA1 TAK-243 إلى تفاقم الالتهاب بطريقة تعتمد على RIPK3-Caspase-8.

في المقابل، Uba1 تسببت الطفرة في HSPCs في استجابة البروتين المكشوفة والتحيز النخاعي بشكل مستقل عن RIPK3-Caspase-8. ميكانيكيا، موت الخلايا الشاذة Uba1- تزامنت البلاعم المتحولة مع خلل حركي في تعدد تواجد Lys63/Met1 (أي الخطي) لمجمعات الإشارات الالتهابية. بشكل جماعي، تربط نتائجنا بين التسبب في VEXAS ومتلازمات الالتهاب الذاتي الأحادية المنشأ النادرة؛ تسليط الضوء على عيوب محددة مرتبطة باليوبيكويتين والناشئة عن طفرة قمية في سلسلة التواجد في كل مكان؛ ودعم الاستهداف العلاجي لمحور موت الخلايا الالتهابية في VEXAS.