من خلال دراسة العملية التي تنتج من خلالها بكتيريا التربة دواءً معروفًا بشكل طبيعي، اكتشف العلماء مضادًا حيويًا قويًا يمكن أن يساعد في مكافحة الالتهابات المقاومة للأدوية.

في التجارب الموصوفة في مجلة الجمعية الكيميائية الأمريكية في يوم الاثنين¹قام الفريق بدراسة المسار متعدد الخطوات الذي تسلكه البكتيريا الستربتوميسيس كوليكولور يستخدم لصنع المضاد الحيوي ميثيلينوميسين A، والذي تم تحديده لأول مرة في عام 1965^2,3. اكتشفوا مركبًا وسيطًا – يُسمى بريميثيلينوميسين سي لاكتون – والذي كان نشاطه المضاد للميكروبات أقوى 100 مرة من نشاط المنتج النهائي. وقتلت جرعات صغيرة منه سلالات من البكتيريا المعروفة بأنها تسبب التهابات يصعب علاجها.

كان هذا الاكتشاف بمثابة “مفاجأة”، كما يقول المؤلف المشارك في الدراسة جريجوري تشاليس، عالم الأحياء الكيميائي في جامعة وارويك في كوفنتري بالمملكة المتحدة. ويقول: “كبشر، نتوقع أن يؤدي التطور إلى تحسين المنتج النهائي، ولذلك تتوقع أن يكون الجزيء النهائي هو أفضل مضاد حيوي، وأن تكون المواد الوسيطة أقل فعالية”. ويضيف تشاليس: “لكن هذه النتيجة “هي مثال عظيم على ماهية تطور “صانع الساعات الأعمى”. وهي طريقة جيدة لتجسيد ذلك بطريقة جزيئية للغاية”.

مقاومة مضادات الميكروبات يشكل تهديدا متزايدا، ومن المتوقع أن يتسبب في وفاة 39 مليون شخص في جميع أنحاء العالم على مدى السنوات الخمس والعشرين المقبلة. يقول الباحثون إن اكتشاف مركب قوي مضاد للميكروبات قد يؤدي إلى أدوية جديدة لمعالجة المقاومة.

يؤكد هذا العمل على “إمكانية مثل هذه الدراسات في تحديد السقالات الكيميائية النشطة بيولوجيًا الجديدة من المسارات “القديمة”،” كما يقول جيرارد رايت، عالِم الكيمياء الحيوية بجامعة ماكماستر في هاملتون، كندا.

اكتشاف عرضي

وفي عام 2006، بدأ تشاليس وزملاؤه بدراسة المسار الجزيئي الذي يتم من خلاله الستربتوميسيس كوليكولور ينتج الميثيلينوميسين أ. وللقيام بذلك، قاموا بحذف الجينات التي تشفر الإنزيمات المشاركة في كل خطوة، واحدة تلو الأخرى. اعتمد عملهم على جهود سابقة في عام 2002 لتسلسل جينوم البكتيريا⁴.

وبحلول عام 2010، كان الفريق قد رسم خريطة للآلية التي تستخدمها البكتيريا لتصنيع الميثيلينوميسين A، وحدد العديد من الجزيئات الوسيطة التي تنتجها على طول الطريق.

يقول تشاليس: “كنا نجري بحثًا أساسيًا للغاية حول السماء الزرقاء”. “لقد اكتشفنا هذه الوسائط، وتركناها لفترة من الوقت لأننا لم نكن نعرف تمامًا ماذا نفعل بها.”

وبعد عدة سنوات – حوالي عام 2017 – قام طالب دكتوراه في مختبر تشاليس باختبار هذه الجزيئات الوسيطة بحثًا عن نشاط مضاد للميكروبات.

كشفت هذه الاختبارات أن جزيئين، بما في ذلك لاكتون بريميثيلينوميسين C، كانا أكثر فعالية بكثير من ميثيلينوميسين A في استهداف سبع سلالات من البكتيريا إيجابية الجرام، بما في ذلك المكورات العنقودية الذهبية، والتي تصيب الجلد والدم والأعضاء الداخلية، و المكورات المعوية البرازية، والتي يمكن أن تسبب مجرى الدم القاتل والتهابات المسالك البولية.

أقل تركيز من لاكتون بريميثيلينوميسين C ضروري لقتل السلالات المقاومة للأدوية المكورات العنقودية الذهبية كان 1 ميكروجرام فقط لكل ملليلتر، مقارنة بـ 256 ميكروجرام لكل ملليلتر من ميثيلينوميسين أ. ويمكن للمركب أيضًا أن يقتل البكتيريا بجرعات أقل بكثير من تلك اللازمة للفانكومايسين، وهو مضاد حيوي “الخط الأخير” يستخدم لعلاج الالتهابات الناجمة عن اثنين من البكتيريا. المكورات المعوية البرازية سلالات، لتكون فعالة.