“منطقة الخطر” المكتشفة حديثًا للحمض النووي يمكن أن تغير ما نعرفه عن الأمراض البشرية

تشير دراسة جديدة إلى أن المواقع التي تبدأ فيها الجينات معرضة بشكل خاص للطفرات، ويمكن وراثة هذه التغييرات الجينية للأجيال اللاحقة.

حدد الباحثون المناطق التي تم التغاضي عنها سابقًا في الجينوم البشري والتي من المحتمل بشكل خاص أن تتراكم فيها الطفرات. هذه الأقسام الضعيفة من الحمض النووي يمكن توريثها للأجيال القادمة، مما يجعلها ذات أهمية كبيرة لفهم كل من علم الوراثة والأمراض.

تقع هذه المناطق في بدايات الجينات، المعروفة باسم مواقع بدء النسخ، حيث تبدأ الخلية في تحويل الحمض النووي إلى الحمض النووي الريبي. وفقا لدراسة نشرت في اتصالات الطبيعة، فإن أول 100 زوج أساسي بعد نقطة بداية الجين تظهر فرصة حدوث طفرة أعلى بنسبة 35 بالمائة مما كان متوقعًا بالصدفة العشوائية.

يوضح الدكتور دونات ويغورن، مؤلف الدراسة والباحث في مركز تنظيم الجينوم في برشلونة: “هذه التسلسلات معرضة للغاية للطفرات، وتصنف من بين المناطق الأكثر أهمية وظيفيًا في الجينوم البشري بأكمله، جنبًا إلى جنب مع تسلسلات ترميز البروتين”.

ويظهر البحث أيضًا أن العديد من هذه الطفرات الإضافية تظهر مباشرة بعد الحمل خلال الجولات الأولى من انقسام الخلايا في الجنين. وتظهر هذه التغيرات، التي تسمى طفرات الفسيفساء، في بعض الخلايا فقط وليس جميعها، مما ساهم في صعوبة اكتشاف هذه النقطة الساخنة حتى الآن.

قد يحمل أحد الوالدين طفرات فسيفسائية تلعب دورًا في المرض دون أن تظهر عليه أي أعراض، لأن التغييرات تحدث في أنسجة معينة فقط. وعلى الرغم من ذلك، لا يزال من الممكن أن تنتقل الطفرات عبر خلايا البويضة أو الحيوانات المنوية. وعندما يحدث ذلك فإن الطفل الناتج يحمل الطفرة في كل خلية مما قد يؤدي إلى المرض.

مسح واسع النطاق للجينوم البشري

للكشف عن هذا النمط، قام فريق البحث بفحص مواقع بداية النسخ في 150 ألف جينوم من البنك الحيوي في المملكة المتحدة و75 ألفًا أخرى من قاعدة بيانات تجميع الجينوم (gnomAD). ثم تمت مقارنة هذه النتائج مع بيانات من إحدى عشرة دراسة عائلية تضمنت معلومات مفصلة عن طفرات الفسيفساء.

وكشف تحليلهم أن العديد من مواقع بداية الجينات في جميع أنحاء الجينوم البشري تحمل طفرات أكثر مما كان متوقعا. وأظهرت مراجعة أقرب أن المناطق الأكثر تضررا تنتمي إلى الجينات المسؤولة عن السرطان ونشاط الدماغ ومشاكل نمو الأطراف.

ومن المرجح أن تكون الطفرات ضارة. وجدت الدراسة زيادة قوية في الطفرات بالقرب من مواقع البدء عند النظر إلى المتغيرات النادرة للغاية، والتي عادة ما تكون طفرات حديثة جدًا. وقد تقلص هذا الفائض عند النظر إلى المتغيرات الأقدم والأكثر شيوعًا، مما يشير إلى أن الانتقاء الطبيعي يقوم بتصفية الطفرات. وبعبارة أخرى، فإن العائلات التي لديها طفرات في مواقع بدء الجينات، وخاصة تلك المرتبطة بالسرطان ووظيفة الدماغ، تكون أقل عرضة لنقل هذه الطفرات. على مر الأجيال، لا تبقى الطفرات.

تجنب الاستنتاجات الخاطئة وإيجاد القرائن المفقودة

يمكن أن تساعد الدراسة في تجنب الاستنتاجات الخاطئة من النماذج الطفرية. هذه هي الأدوات التي تساعد علماء الوراثة على تحديد عدد الطفرات المتوقعة في مناطق معينة من الجينوم في حالة عدم حدوث أي شيء خاص. سريريًا، يتم استخدام خط الأساس هذا لتحديد المتغيرات التي يجب الاهتمام بها وأيها يتم تقليل أولوياتها.

إن معرفة أن نقاط بداية الجينات هي نقاط طفرية طبيعية يعني أن خط الأساس الحقيقي في هذه المناطق أعلى مما كان يُعتقد سابقًا، ويجب إعادة معايرة النماذج لتأخذ ذلك في الاعتبار.

“إذا كان النموذج لا يعرف أن هذه المنطقة غنية بالطفرات بشكل طبيعي، فقد يتوقع، على سبيل المثال، 10 طفرات ولكنه يلاحظ 50. إذا كان خط الأساس الصحيح هو 80، فإن 50 يعني أقل من المتوقع، وهي علامة على إزالة التغييرات الضارة عن طريق الانتقاء الطبيعي. ويوضح الدكتور ويغورن: “ستفتقد تمامًا أهمية هذا الجين”.

وللدراسة أيضًا آثار على الدراسات الجينية التي تبحث فقط عن الطفرات الموجودة في الطفل والغائبة تمامًا عند الوالدين. وهذا يعمل بشكل جيد مع الطفرات الموجودة في كل خلية، ولكن ليس مع طفرات الفسيفساء التي تنتهي في خليط من الأنسجة المختلفة. تقوم هذه الدراسات بتصفية طفرات الفسيفساء وتفقد عن غير قصد معلومات مهمة حول المساهمين المحتملين في المرض.

“هناك نقطة عمياء في هذه الدراسات. للتغلب على ذلك، يمكن للمرء أن ينظر إلى أنماط الحدوث المشترك للطفرات للمساعدة في اكتشاف وجود طفرات الفسيفساء. أو النظر إلى البيانات مرة أخرى وإعادة النظر في الطفرات المهملة التي تحدث بالقرب من بدايات النسخ للجينات الأكثر تأثراً بالنقطة الساخنة،” كما يقول الدكتور ويغورن.

مصدر جديد للطفرات

عملية نسخ الحمض النووي إلى الحمض النووي الريبي (RNA) عملية محمومة. توضح الدراسة أن النقطة الساخنة للطفرات موجودة لأن الآلات الجزيئية المعنية غالبًا ما تتوقف مؤقتًا وتبدأ من جديد بالقرب من خط البداية. ويمكنه حتى إطلاق النار في كلا الاتجاهين. وفي الوقت نفسه، يمكن أن تتشكل هياكل قصيرة العمر تترك لفترة وجيزة شريطًا واحدًا من الحمض النووي معرضًا لضرر محتمل.

كل هذا، كما يرى المؤلفون، يجعل مواقع بدء النسخ أكثر عرضة للطفرات أثناء الانقسامات الخلوية السريعة التي تلي الحمل. يمكن للخلايا عادةً إصلاح هذه التغييرات، ولكن تحت ضغط الحاجة إلى النمو السريع، تترك الخلايا بعض الطفرات دون تصحيح، مثل الندوب على الجينوم البشري.

يضيف هذا الاكتشاف قطعة مفقودة سابقًا حول كيفية نشوء الطفرات في المقام الأول. الأسباب الواضحة، مثل الأخطاء أثناء تضاعف الحمض النووي أو الضرر الناتج عن الأشعة فوق البنفسجية، كانت معروفة منذ عقود. ويخلص الدكتور ويغورن إلى أن “العثور على مصدر جديد للطفرات، وخاصة تلك التي تؤثر على السلالة البشرية، لا يحدث كثيرًا”.

المرجع: “تشهد مواقع بدء النسخ تدفقًا كبيرًا للمتغيرات الوراثية التي يغذيها التطور المبكر” بقلم ميغيل كورتيس جوزمان، وديفيد كاستيلانو، وكلوديا سيرانو كولومي، وفلاديمير سيبليارسكي، ودونات ويجورن، 26 نوفمبر 2025، اتصالات الطبيعة.
دوى: 10.1038/s41467-025-66201-0

لا تفوت أي اختراق: انضم إلى النشرة الإخبارية SciTechDaily.
تابعونا على جوجل و أخبار جوجل.