اكتشاف جديد يكشف عن نقاط الضعف المخفية التي يستخدمها السرطان للبقاء على قيد الحياة في تلف الحمض النووي

اكتشف علماء أبحاث سكريبس كيفية تحمل بعض الأورام الحمض النووي الضرر، والكشف عن طريقة جديدة محتملة لاستهدافهم.

يتعرض الحمض النووي داخل خلايانا باستمرار للتلف، وأحد أشد أشكال الضرر يحدث عندما يتم قطع كلا شريطي الحلزون المزدوج في نفس الوقت. في الظروف العادية، تستخدم الخلايا أنظمة إصلاح دقيقة للغاية لإصلاح هذه الفواصل. ومع ذلك، عندما تفشل هذه الأنظمة، قد تلجأ الخلايا إلى طريقة إصلاح أقل موثوقية. حدد الباحثون في Scripps Research الآن الظروف التي تؤدي إلى هذا المسار الاحتياطي واكتشفوا كيف يمكن استخدامه لاستهداف الخلايا السرطانية التي تعتمد عليه للبقاء على قيد الحياة.

الدراسة التي نشرت في تقارير الخليةقام الباحثون بفحص البروتين المسؤول عن فك تشابك خيوط المواد الوراثية، بما في ذلك هياكل RNA-DNA المعروفة باسم حلقات R. تظهر هذه “العقد” المؤقتة والتي قد تكون ضارة عندما تكونت حديثًا الحمض النووي الريبي يظل مرتبطًا بقالب الحمض النووي الخاص به بدلاً من الانفصال، مما يترك شريطًا واحدًا من الحمض النووي مكشوفًا.

يقول المؤلف الرئيسي شياو هوا وو، الأستاذ في معهد سكريبس للأبحاث: “إن حلقات R مهمة للعديد من وظائف الخلايا المختلفة، ولكن يجب التحكم فيها بإحكام”. “إذا لم يتم تنظيمها بشكل صحيح، فإنها يمكن أن تتراكم إلى مستويات ضارة وتسبب عدم استقرار الجينوم.”

دور سيناتاكسين (SETX) في منع الإجهاد الجينومي

ركز الباحثون على سيناتاكسين (SETX)، وهو بروتين هيليكاز ينتمي إلى مجموعة من الآلات الجزيئية المسؤولة عن تفكيك المواد الوراثية المتشابكة. ترتبط الطفرات في SETX بالعديد من الأمراض العصبية النادرة، بما في ذلك الرنح وشكل من أشكال التصلب الجانبي الضموري (ALS). تحدث هذه الطفرات أيضًا في بعض أنواع سرطان الرحم والجلد والثدي. يثير هذا النمط سؤالًا مهمًا حول كيفية استمرار الخلايا السرطانية في العمل على الرغم من الضغط الناتج عن حلقات R الزائدة.

لاستكشاف ذلك، عمل فريق وو مع الخلايا التي تعاني من نقص SETX، والتي تتراكم كميات كبيرة من حلقات R، ولاحظوا كيفية تفاعلها عندما تتشكل فواصل مزدوجة في هذه المواقع. وكما هو متوقع، شهدت الخلايا زيادة حادة في تلف الحمض النووي. لقد تحولوا أيضًا إلى وضع الإصلاح المكثف، في محاولة للتعامل مع الضغط المستمر.

يقول وو: “لقد فوجئنا ولكننا متحمسون عندما اكتشفنا أن الخلية تقوم بتشغيل آلية طارئة لإصلاح الحمض النووي تسمى النسخ المحدث بالكسر (BIR).”

عادةً ما تقوم آلية BIR هذه بإنقاذ شوكات الحمض النووي التالفة أثناء النسخ، ولكنها يمكن أن تعمل أيضًا كنظام احتياطي للفواصل المزدوجة. تتضمن العملية بروتينات تقوم بسرعة بنسخ أجزاء كبيرة من الحمض النووي لإصلاح الخيوط المكسورة، على عكس الإصلاحات الأصغر والأكثر دقة لمسار الإصلاح المعتاد. ولكن نظرًا لأن BIR ينسخ الحمض النووي على نطاق واسع وبسرعة، فإنه غالبًا ما يؤدي إلى حدوث أخطاء.

يقول وو: “إن الأمر أشبه بفريق إصلاح الطوارئ الذي يعمل بشكل مكثف ولكنه يرتكب المزيد من الأخطاء”.

كيف يدفع فقدان SETX الخلايا إلى الإصلاح المعرض للخطأ

وجد الباحثون أنه عند فقدان SETX، تتراكم حلقات R في مواقع الكسر، مما يؤدي إلى تشويش إشارات الإصلاح الطبيعية للخلية. يتم قطع نهايات الحمض النووي المكسورة بشكل كبير، مما يؤدي إلى الكشف عن مساحات طويلة من الحمض النووي المفرد الذي تقطعت به السبل، والذي بدوره يجذب آلية BIR، بما في ذلك PIF1، وهو مروحية أساسية لعملية BIR. يؤدي الجمع بين خيوط الحمض النووي المكشوفة وPIF1 إلى تشغيل BIR لإصلاح الأضرار.

على الرغم من طبيعته المعرضة للخطأ، يمكن لـ BIR أن يبقي الخلايا التي تعاني من نقص SETX على قيد الحياة، ولكنه يخلق أيضًا نقطة ضعف خطيرة. تصبح الخلايا معتمدة على BIR من أجل البقاء، مما يعني أنه إذا تم حظر BIR، فلن يكون لدى الخلايا طريقة لإصلاح الفواصل، وتموت. هذا المفهوم، المعروف باسم القتل الاصطناعي، هو أساس العديد من علاجات السرطان الحديثة المستهدفة.

وجد فريق وو أن الخلايا التي تعاني من نقص SETX تعتمد بشكل كبير على ثلاثة بروتينات مرتبطة بـ BIR: PIF1، وRAD52، وXPF.

يقول وو: «المهم هو أن هذه العناصر ليست ضرورية في الخلايا الطبيعية، مما يعني أنه يمكننا قتل الأورام التي تعاني من نقص بروتين SETX بشكل انتقائي».

نحو العلاجات المستهدفة

تعتبر النتائج واعدة، لكن وو يشير إلى أن ترجمتها إلى علاج سيستغرق وقتًا.

وتضيف قائلة: “نحن الآن نستكشف طرقًا لتثبيط عوامل BIR هذه، ونحاول العثور على عوامل ذات نشاط مناسب ومنخفضة السمية”.

يدرس مختبرها أيضًا أنواع الأورام التي تتراكم أعلى مستويات حلقات R وتحت أي ظروف. سيكون تحديد أفضل المرشحين للسرطان للعلاج الذي يستهدف BIR خطوة تالية مهمة.

على الرغم من أن نقص SETX ليس الطفرة السرطانية الأكثر شيوعًا، إلا أن العديد من الأورام تتراكم حلقات R من خلال آليات أخرى، مثل تنشيط الجين الورمي أو إشارات الهرمونات مثل هرمون الاستروجين في بعض أنواع سرطان الثدي. وهذا يعني أن الفرص العلاجية يمكن أن تنطبق على مجموعة أوسع من السرطانات، وليس فقط تلك التي تحمل طفرات SETX.

المرجع: “يتم تنشيط النسخ المتماثل الناتج عن الكسر لإصلاح الفواصل المزدوجة المرتبطة بحلقة R في الخلايا التي تعاني من نقص SETX” بواسطة Tong Wu، Youhang Li، Yuqin Zhao، Sameer Bikram Shah، Linda Z. Shi و Xiaohua Wu، 1 أكتوبر 2025، تقارير الخلية.
دوى: 10.1016/j.celrep.2025.116386

تم دعم هذا العمل من قبل المعاهد الوطنية للصحة (منح GM141868، CA294646، CA244912 وCA187052).

لا تفوت أي اختراق: انضم إلى النشرة الإخبارية SciTechDaily.
تابعونا على جوجل و أخبار جوجل.