سرطان البنكرياس مراوغ. هل الجهاز العصبي هو السبب؟

عندما أعطت جامي سالومان الكابسيسين، الجزيء الذي يعطي الفلفل نكهة مميزة، لفئران حديثة الولادة في عام 2015، توقعت أن ذلك سيخفف آلام أورام البنكرياس التي تم تربيتها على الفئران.

كان لدى الفئران طفرة موجودة في 90% من الأشخاص المصابين بسرطان البنكرياس الغدي (PDAC)، وهو الشكل الأكثر فتكًا من السرطان. عادةً، تصاب هذه الفئران بآفات سابقة للتسرطن عند عمر ثمانية أسابيع، وتعيش لمدة تزيد قليلاً عن عام. كان سالومان، الذي كان في ذلك الوقت باحثًا في مرحلة ما بعد الدكتوراه يدرس الألم، يعلم أن الجرعات العالية من الكابسيسين تمنع الإشارات العصبية الحسية، وبالتالي قد تمنع ألم السرطان لدى الفئران.

توقعات الطبيعة: سرطان البنكرياس

والمثير للدهشة أنه يبدو أنه يفعل أكثر من ذلك بكثير. ولم تصاب أي من الفئران التي أعطيت الكابسيسين بسرطان البنكرياس، حتى بعد مرور 19 شهرًا تقريبًا¹. يقول سالومان، الذي يعمل الآن عالمًا في علم الأحياء العصبية بجامعة بيتسبيرج في بنسلفانيا: “لقد صُدمنا حقًا”. وتقول: “لقد غيّر ذلك مسار مسيرتي المهنية بالكامل”.

كان سالومان قد تعثر في مجال علم الأعصاب السرطاني، حيث كان الباحثون قد بدأوا للتو في دراسة العلاقة بين السرطان والجهاز العصبي. وبدلاً من دراسة الألم، فتحت مختبرًا لبحث ما تفعله الأعصاب الحسية في الأماكن التي تنمو فيها السرطانات، والمعروفة باسم البيئة الدقيقة للورم.

وبعد عقد من الزمن، اكتسبت هي وباحثون آخرون بعض الفهم لكيفية استخدام السرطان للجهاز العصبي للجسم من أجل البقاء والنمو والانتشار. وسرطان البنكرياس جيد بشكل خاص في هذا الأمر: حيث تنتشر الخلايا السرطانية في الجهاز العصبي لدى كل شخص مصاب بالمرض تقريبًا. وبالمقارنة، في سرطان القولون، يظهر على حوالي 30% من الأشخاص علامات مثل هذا الغزو العصبي. تقوم خلايا سرطان البنكرياس أيضًا بإفراط في التعبير عن الجينات ذات الوظائف العصبية، وتؤثر على التواصل بين الأعصاب والجهاز المناعي، وتأخذ الأحماض الأمينية من الخلايا العصبية. ويبدو أنه بدون الجهاز العصبي، سيكون سرطان البنكرياس مرضًا مختلفًا تمامًا، وربما أقل فتكًا.

في الوقت الحالي، يعيش نحو 13% فقط من المصابين بسرطان البنكرياس لمدة خمس سنوات بعد التشخيص، حسبما تقول إليزابيث جافي، المديرة المشاركة لمركز سكيب فيراج للأبحاث السريرية لسرطان البنكرياس ورعاية المرضى بجامعة جونز هوبكنز في بالتيمور بولاية ميريلاند. لكن الفهم المتزايد للبيئة الدقيقة للورم ومشاركة الخلايا العصبية يمكن أن يوفر فرصة لتحسين ذلك، كما تقول. “هذا سوف يؤدي إلى علاجات جديدة.”

اتصالات السرطان والأعصاب

يعود الأوصاف الأولى للغزو العصبي لدى الأشخاص المصابين بالسرطان إلى أكثر من قرن من الزمان. لكن الأمر تطلب وصول التقنيات الحديثة، مثل تسلسل الحمض النووي الريبي (RNA) للخلية الواحدة، ونماذج الفأر الجيني والقدرة على عزل الخلايا العصبية، للحصول على رؤية أكمل لقدرة السرطان ليس فقط على غزو الأعصاب، بل أيضًا على جذبها.

يعرف الباحثون الآن، على سبيل المثال، أنه حتى قبل أن يتحول السرطان إلى ورم خبيث، فإنه يبدأ في إطلاق بروتينات تسمى عوامل نمو الأعصاب. تجذب هذه الأجزاء من الجهاز العصبي المحيطي الذي يربط الأعصاب حول الجسم بالدماغ والحبل الشوكي. وقد وجد العلماء أيضًا أن خلايا سرطان البنكرياس تتشبث بالخلايا العصبية وتنتشر في الحبل الشوكي في المراحل المبكرة جدًا من المرض، أي في وقت أبكر بكثير مما يُقال عادةً أنه انتشر خارج البنكرياس، كما يقول سالومان.

أفاد باحثون أن الخلايا السرطانية تشكل اتصالات مع الخلايا العصبية التي تشبه المشابك العصبية التي تستخدمها الخلايا العصبية للتحدث مع بعضها البعض². توفر هذه المشابك العصبية الزائفة ناقلًا عصبيًا يسمى الغلوتامات يساعد السرطان على النمو. الفئران التي أعطيت دواءً يحجب مستقبل هذا الناقل نجت لفترة أطول مع سرطان البنكرياس. يقول إكين ديمير، رئيس قسم جراحة البنكرياس في جامعة ميونيخ التقنية في ألمانيا، والذي ساهم في اكتشاف إطلاق عامل نمو الأعصاب: “لدينا الآن هدف مشتق من الجهاز العصبي، وهو هدف جيد حقًا”.

يتماشى ذلك مع النتائج السابقة التي أظهرت أن PDAC يحافظ على عمله عن طريق استدعاء الخلايا العصبية. على سبيل المثال، دراسة 2020³ ووجد الباحثون الذين حللوا خلايا PDAC البشرية أن بعضها لا يستطيع إنتاج الحمض الأميني سيرين، الذي تحتاجه الأورام لعملية التمثيل الغذائي والبقاء على قيد الحياة. ولكن عندما يتم استزراع هذه الخلايا في أطباق تحتوي على محاور عصبية منتجة للسيرين من الفئران، فإنها تزدهر. تقول فيرا ثيل، باحثة السرطان في المركز الألماني لأبحاث السرطان (DFKZ) في هايدلبرج، إنه من خلال إطلاق عوامل نمو الأعصاب وجزيئات التوجيه المحورية، يمكن لأورام PDAC ضمان أن بيئتها مليئة بكثافة بالمحاور العصبية المنتجة للسيرين.

ومع ذلك، تقع أجسام الخلايا العصبية المغذية للورم خارج البنكرياس، مما يجعل من الصعب على الباحثين معرفة الخلايا العصبية التي تدعم السرطان. لمعرفة ذلك، طور ثيل طريقة تسمى Trace-n-Seq، حيث يتم حقن مادة تتبع زرقاء في عضو أو ورم، وتنتقل على طول المحاور العصبية وتعود إلى نواة الخلية العصبية. وهذا يسمح للباحثين بتسلسل الجينات التي يتم التعبير عنها فقط بواسطة تلك الخلايا العصبية التي تسكن الورم.

قامت ثيل وزملاؤها الآن بتسلسل 4000 خلية عصبية من الأورام وأنسجة البنكرياس السليمة. ووجدوا أن الخلايا العصبية المرتبطة بالخلايا السرطانية لها أشكال مختلفة من التعبير الجيني⁴ من تلك الموجودة في الفئران السليمة، مما يشير إلى أن السرطان يعيد برمجة الخلايا العصبية.

تجنيد تعزيزات

بالإضافة إلى الارتباط بالأعصاب والتعديل في نشاطها الجيني، فقد تبين أن سرطان البنكرياس يستغل أيضًا بعض مهارات البقاء التي تستخدمها الخلايا العصبية، وهي ظاهرة عثر عليها سهيل تافازوي، عالم أحياء السرطان بجامعة روكفلر في مدينة نيويورك.

عندما بدأ تافازوي تدريبه في الطب الباطني عام 2001، اعتقد أنه سيترك وراءه درجة الدكتوراه في علم الأعصاب إلى الأبد. لقد تركته رؤية مرضاه يموتون بسبب السرطان النقيلي مدمرًا، ولذلك كرس نفسه لفهم الجينات التي تدفع انتشار الورم. هذا هو الوقت الذي عاد فيه علم الأعصاب إلى الظهور. أثناء فحص خلايا سرطان القولون والمستقيم، اكتشف تافازوي أن الخلايا السرطانية المنتشرة بشكل مفرط⁵ جين يسمى CKB. كان يعلم أن هذا الجين يساعد خلايا الدماغ على التغلب على نقص الأكسجين، أو نقص الأكسجة، وهو أمر شائع داخل الأورام.

في العمل المنشور⁶ في العام الماضي، قام تافازوي بزراعة خطوط خلايا سرطان البنكرياس بشكل انتقائي والتي كانت جيدة بشكل خاص في استعمار الكبد (النقائل إلى الكبد قاتلة بشكل خاص). ووجد أن هذه الخلايا تفرز بشكل مفرط جينًا مختلفًا يسمى ان بي تي اكس 1، وهذا يجعل الخلايا العصبية أكثر مرونة لنقص الأكسجة. يقول تافازوي: “لا أستطيع أن أترك العصبية. إنها تعود وتطاردني”.

اكتشف الباحثون أن ارتباط سرطان البنكرياس بالجهاز العصبي يمتد إلى ما هو أبعد من نقص الأكسجة. قد يحاكي هذا النوع من السرطان أيضًا الاستراتيجيات التي تستخدمها الخلايا العصبية لحماية نفسها من الضرر الذي يلحقه الجهاز المناعي أحيانًا أثناء مكافحة العدوى والغزاة الأجانب.

يمكن أن يساعد هذا أيضًا في تفسير سبب عدم نجاح العلاج المناعي – عندما يتم تنشيط الجهاز المناعي ضد الخلايا السرطانية – في علاج سرطان البنكرياس.

بعد أن قدم بريان ديفيس، زميل سالومان في جامعة بيتسبرغ، بيانات الكابسيسين في مؤتمر عام 2016، سُئل عما إذا كانت الخلايا العصبية الحسية تعبر عن بروتينات نقطة التفتيش. تعمل هذه البروتينات على قمع النشاط المناعي وتشكل أساس العلاج المناعي للسرطان، لكنها لم تكن على رادار ديفيس في ذلك الوقت.

يقول ديفيس: “نبدأ في الظهور بمظهر مقدس، وهم يفعلون ذلك! إنهم يفعلون ذلك حقًا”. ويقول إن هذا الاكتشاف يعني أن الخلايا العصبية الحسية لديها آلية لقمع جهاز المناعة وحماية نفسها، وبالتالي حماية أي خلايا سرطانية متصلة. إنها نظرية أطلق عليها هو وسالومان وزميل آخر اسم “فرضية الملاذ الآمن”. إنه مثال آخر على قدرة السرطان على استخدام الأعصاب لاستمالة أنظمة أخرى من أجل بقائه، كما يقول ديفيس: “يتطلب الأمر قرية بأكملها لتصنيع السرطان”.

وقد وجدت مجموعات أخرى بالمثل، على سبيل المثال، أن خلايا سرطان البنكرياس تتواصل مع الخلايا العصبية المؤلمة من خلال عوامل نمو الأعصاب⁷ لمنع الخلايا المناعية من اختراق الخلايا السرطانية. الأشخاص الذين يعانون من PDAC الذين تحتوي خلاياهم السرطانية على مستويات أعلى من الببتيد العصبي المعروف بدوره في الصداع النصفي، كان لديهم عدد أقل من نوع الخلايا المناعية التي تقتل الخلايا المريضة – بما في ذلك الخلايا السرطانية عادة – وكان لديهم احتمالية أكبر للانتكاس والمزيد من الألم مقارنة بالأشخاص الذين تحتوي خلاياهم على مستويات أقل من البروتين.

لفهم كل ذلك، سيحتاج الباحثون إلى فهم كيف يساعد الجهاز العصبي الأنسجة السليمة على النمو، كما يقول ديمير، وكيف يستخدم سرطان البنكرياس تلك الآليات. ويقول دمير: “لقد حان الوقت للتعمق أكثر في هذا الاتجاه”. “هناك، قد تكون الاحتمالات لا حصر لها.”

ترجمة للعلاج

إن مقدار التداخل بين السرطان والجهاز العصبي والمناعي يدفع الباحثين إلى التفكير في التخصصات المتقاطعة. يقول ديفيس إن علم أعصاب السرطان “في حالة من الفوضى، لأن لديك رجالًا في علم الأعصاب لا يعرفون الكثير عن السرطان، ولديك رجال سرطان لا يعرفون شيئًا عن علم الأعصاب، ولديك علماء مناعة لا يعرفون شيئًا عن كليهما”.

ومع ذلك، يفكر الباحثون في طرق للاستفادة من ما يعرفونه في العلاجات. يقول جافي إنه من غير المرجح أن يؤدي استهداف الأعصاب في حد ذاته إلى تحريك الإبرة. يمكن أن يتسبب العلاج الكيميائي بالفعل في تلف الأعصاب المنهكة لدى الأشخاص المصابين بسرطان البنكرياس، ومع ذلك يستمر السرطان لديهم. ولكن مجموعات من العلاجات، مثل تلك التي تستهدف الأعصاب، يمكن أن تحدث فرقا.

ففي الفئران، على سبيل المثال، لم ينجح عقار العلاج المناعي نيفولوماب وحده في تقليص أورام البنكرياس. ولكن عندما قامت ثيل وزملاؤها بدمج علاج السرطان مع مادة سامة عصبية تسمى 6-هيدروكسي دوبامين، والتي تقتل الخلايا العصبية، انخفض حجم الورم بمقدار ستة أضعاف تقريبًا.⁶. ربما يرجع السبب في ذلك إلى أنه بدون إشارات من الأعصاب، يمكن للخلايا المناعية أن تدخل الورم مرة أخرى. ويخطط الباحثون الآن لإجراء تجربة سريرية تجمع بين الإشعاع القاتل للأعصاب وأدوية العلاج المناعي.

بالنسبة للعديد من أطباء الأورام، هذا هو الوعد النهائي باستهداف الجهاز العصبي. يقول سالومان: “ستظل بحاجة إلى تلك التدخلات والعلاجات الأخرى”. “ما يمكننا القيام به هو الاستفادة من الجهاز العصبي لتحسين فعالية تلك العلاجات الأخرى.”