هذه الحبة التجريبية تستهدف مرض الزهايمر قبل ظهور الأعراض

دواء تجريبي جديد من جامعة نورث وسترن يُظهر إمكانات إضافية كنهج علاج مبكر لـ مرض الزهايمر مرض.

في دراسة جديدة، أفاد باحثون في جامعة نورث وسترن عن العثور على أنواع فرعية شديدة السمية لم يتم التعرف عليها سابقًا من أوليجومرات أميلويد بيتا، وهي مجموعات سامة من الببتيدات. ويقول الفريق إن هذا النوع الفرعي يبدو أنه يساعد في إثارة بعض المشاكل الأولى المرتبطة بمرض الزهايمر في الدماغ، بما في ذلك اختلال وظيفة الخلايا العصبية، والالتهاب، وتنشيط الخلايا المناعية.

هذا الدواء، وهو مركب جزيء صغير يسمى NU-9، خفض مستويات هذا النوع الفرعي السام من أميلويد بيتا أوليجومر وقلل بشكل حاد من الضرر الذي يسببه في نموذج فأر لمرض الزهايمر. من خلال استهداف هذه التغييرات المبكرة فور بدء المرض، يعتقد الباحثون أن NU-9 يمكن أن يمنع، أو يبطئ بشكل كبير، سلسلة الأحداث الضارة التي تقتل الخلايا العصبية في النهاية.

بشكل عام، تشير النتائج إلى طريقة جديدة محتملة لمهاجمة مرض الزهايمر في مراحله المبكرة، قبل أن يبدأ التدهور المعرفي والأعراض المعيقة الأخرى.

سيتم نشر الدراسة اليوم (18 ديسمبر) في مرض الزهايمر والخرف: مجلة جمعية الزهايمر.

قال دانييل كرانز، المؤلف الأول للدراسة من جامعة نورث وسترن: “يبدأ مرض الزهايمر قبل عقود من ظهور أعراضه، مع تراكم الأحداث المبكرة مثل أوليغومرات بيتا أميلويد السامة داخل الخلايا العصبية وتصبح الخلايا الدبقية متفاعلة قبل وقت طويل من ظهور فقدان الذاكرة”. “بحلول الوقت الذي تظهر فيه الأعراض، تكون الأمراض الأساسية قد تقدمت بالفعل. وهذا على الأرجح هو السبب الرئيسي لفشل العديد من التجارب السريرية. لقد بدأت بعد فوات الأوان. في دراستنا، قمنا بإعطاء NU-9 قبل ظهور الأعراض، وقمنا بنمذجة هذه النافذة المبكرة قبل ظهور الأعراض.”

من الذي قاد العمل ومن أين جاء الدواء

حصل كرانز مؤخرًا على درجة الدكتوراه. من خلال برنامج العلوم البيولوجية متعددة التخصصات (IBiS) في كلية واينبرغ للفنون والعلوم بجامعة نورث وسترن، حيث نصحه المؤلف المقابل ويليام كلاين. كلاين، باحث في مرض الزهايمر وأستاذ علم الأعصاب في جامعة واينبرغ، وهو أيضًا أحد مؤسسي شركة Acumen Pharmaceuticals.

طورت الشركة جسمًا مضادًا علاجيًا وحيد النسيلة حاليًا في التجارب السريرية الذي يستهدف النوع الفرعي أميلويد بيتا أوليجومر المحدد في الدراسة. اخترع المؤلف المشارك الرئيسي ريتشارد سيلفرمان NU-9. اخترع سيلفرمان سابقًا عقار بريجابالين (ليريكا) لعلاج الألم العضلي الليفي وآلام الأعصاب والصرع، وهو أستاذ باتريك جي رايان/أون في قسم الكيمياء في واينبرج. وهو أيضًا مؤسس شركة Akava Therapeutics، وهي شركة ناشئة تقوم بتسويق NU-9 (وتسمى الآن AKV9).

وعد NU-9

تم تصور NU-9 لأول مرة منذ حوالي 15 عامًا، وقد نشأ نتيجة لجهود سيلفرمان الطويلة الأمد لتطوير مركب جزيئي صغير يمكن أن يوقف تراكم البروتين الكلي السام في الأمراض التنكسية العصبية. بحلول عام 2021، أظهر NU-9 فوائد في النماذج الحيوانية لمرض التصلب الجانبي الضموري (ALS) عن طريق إزالة بروتينات SOD1 وTDP-43 السامة واستعادة صحة الخلايا العصبية الحركية العليا. وفي عام 2024، وافقت إدارة الغذاء والدواء الأمريكية على الدواء لبدء التجارب السريرية البشرية لعلاج مرض التصلب الجانبي الضموري.

في وقت سابق من هذا العام، أفاد سيلفرمان وكلاين وكرانز أن NU-9 قد يعالج أيضًا مرض الزهايمر بشكل فعال. في هذا العمل السابق، تبين أن NU-9 يزيل أوليغومرات بيتا أميلويد السامة في خلايا الدماغ المزروعة في المختبر من الحصين، وهي منطقة ضرورية للتعلم والذاكرة.

وقال كلاين: “في كل من مرض التصلب الجانبي الضموري ومرض الزهايمر، تعاني الخلايا من تراكم البروتين السام”. “الخلايا لديها آلية للتخلص من هذه البروتينات، لكنها تتضرر في الأمراض التنكسية مثل التصلب الجانبي الضموري ومرض الزهايمر. ينقذ NU-9 المسار الذي ينقذ الخلية.”

التدخل المبكر في نموذج فأر مصاب بمرض الزهايمر قبل ظهور الأعراض

ولاختبار ما إذا كان الدواء يمكن أن يوقف الضرر في بداية مرض الزهايمر، ركز الفريق على المرحلة الأولى. وفي الدراسة الجديدة، أعطى الباحثون NU-9 لنموذج فأر يعاني من أعراض مرض الزهايمر. تلقت الفئران جرعة يومية عن طريق الفم لمدة 60 يوما.

وبرزت النتائج. قلل NU-9 بشكل ملحوظ من داء النجم التفاعلي المبكر، وهي استجابة التهابية تبدأ عادة قبل ظهور الأعراض بوقت طويل. انخفض بشكل حاد عدد أوليجومرات بيتا أميلويد السامة المرتبطة بالخلايا النجمية (خلايا دماغية على شكل نجمة تحمي الخلايا العصبية وتساعد في تنظيم الالتهاب). ولاحظ الباحثون أيضًا انخفاضًا كبيرًا في الشكل غير الطبيعي للبروتين TDP-43، وهو السمة المميزة للأمراض التنكسية العصبية المرتبطة بالإعاقات الإدراكية.

وقال كلاين: “هذه النتائج مذهلة”. “كان لـ NU-9 تأثير بارز على داء النجمي التفاعلي، وهو جوهر الالتهاب العصبي والمرتبط بالمرحلة المبكرة من المرض.”

وقد شوهدت هذه التحسينات في مناطق متعددة من الدماغ، والتي يقول الفريق إنها تشير إلى تأثير مضاد للالتهابات على مستوى الدماغ من NU-9.

الجاني الخفي يسمى ACU193 +

وأثناء فحص الباحثين لكيفية عمل NU-9 في الفئران التي ظهرت عليها الأعراض، اكتشفوا ما وصفوه بالسبب غير المتوقع. لقد نظر العلماء منذ فترة طويلة إلى قليلات أميلويد بيتا على أنها أكثر ضررًا من ألياف أميلويد بيتا الأكبر حجمًا والتي تشكل لويحات في نهاية المطاف في مرض الزهايمر. ومع ذلك، تؤكد الدراسة على أن قليلات أميلويد بيتا ليست جميعها خطيرة بنفس القدر، وقد حدد فريق نورث وسترن نوعًا فرعيًا واحدًا يبدو مثيرًا للمشاكل بشكل خاص.

وقال كرانز: “لقد حددنا نوعًا فرعيًا مميزًا من أميلويد بيتا أوليجومر يظهر داخل الخلايا العصبية وعلى الخلايا النجمية التفاعلية القريبة في وقت مبكر جدًا من المرض”. “من المحتمل أن يكون بمثابة المحرض على أمراض الزهايمر المبكرة.”

يُسمى النوع الفرعي ACU193+ لأنه تم اكتشافه بواسطة الجسم المضاد ACU193. ووجد الباحثون أنه يظهر في وقت مبكر داخل الخلايا العصبية المجهدة، وبعد ذلك يبدو أن هذه القلة تتحرك إلى أسطح الخلايا النجمية القريبة. عندما تلتصق قليلات ACU193+ بالخلايا النجمية، يقترح الفريق أنها قد تساعد في تحفيز تفاعل متسلسل التهابي ينتشر عبر الدماغ قبل وقت طويل من بدء فقدان الذاكرة.

الوقاية المحتملة ومقارنة الكولسترول

استهدف NU-9 هذا النوع الفرعي ACU193+ وقلل منه بشدة، والذي يقول الباحثون إنه قد يجعل الدواء مفيدًا بشكل خاص في المراحل المبكرة من مرض الزهايمر، عندما يكون التدخل أكثر فعالية. ومن خلال خفض هذا النوع الفرعي، من المحتمل أن يساعد NU-9 في منع تنشيط الخلايا النجمية.

تعمل الخلايا النجمية كمستجيبات في الخطوط الأمامية في الدماغ، ولكن عندما تتحول إلى حالة رد الفعل يمكن أن تصبح ضارة. في هذا الوضع المدمر، يمكنها إتلاف المشابك العصبية، وإطلاق جزيئات التهابية، وتسريع عملية التنكس العصبي. قد يكون منع هذا التحول أحد أقوى الطرق لإبطاء تقدم مرض الزهايمر.

قارن كرانز وسيلفرمان الاستراتيجية بالتدخل المبكر المستخدم للوقاية من السرطان وأمراض القلب.

وقال سيلفرمان: “معظم الناس معتادون على مراقبة مستويات الكوليسترول لديهم”. “إذا كان لديك ارتفاع في نسبة الكوليسترول، فهذا لا يعني أنك ستصاب بنوبة قلبية قريبًا. ولكن حان الوقت لتناول الأدوية لخفض مستويات الكوليسترول لديك لمنع حدوث نوبة قلبية في المستقبل. يمكن أن يلعب NU-9 دورًا مشابهًا. إذا كان لدى شخص ما علامة حيوية تشير إلى مرض الزهايمر، فيمكنه البدء بتناول NU-9 قبل ظهور الأعراض. ​​”

وأضاف كلاين: “هناك نوعان من اختبارات الدم التشخيصية المبكرة لمرض الزهايمر قيد التطوير”. “إن الوعد بتشخيص مبكر أفضل – إلى جانب دواء يمكن أن يوقف المرض في مساراته – هو الهدف”.

الآن، يقوم الفريق باختبار NU-9 في نماذج إضافية لمرض الزهايمر، بما في ذلك نموذج حيواني لمرض متأخر الظهور مصمم ليتناسب بشكل أفضل مع الشيخوخة البشرية النموذجية. ويخططون أيضًا لتتبع الحيوانات لفترة أطول لمعرفة ما إذا كانت الأعراض تظهر في الحيوانات المعالجة ودراسة مدى تأثير العلاج المبكر لـ NU-9 على الذاكرة وصحة الخلايا العصبية بمرور الوقت.

المرجع: “تحديد النوع الفرعي من أميلويد بيتا أوليجومر المرتبط بالخلايا الدبقية والإنقاذ من داء التنجيم التفاعلي بواسطة المثبط NU-9” 18 ديسمبر 2025، مرض الزهايمر والخرف.

تم دعم الدراسة من قبل المعهد الوطني للصحة (منحة AG061708).

لا تفوت أي اختراق: انضم إلى النشرة الإخبارية SciTechDaily.
تابعونا على جوجل و أخبار جوجل.