اكتشف العلماء لماذا يتحدى سرطان القولون والمستقيم قواعد الجهاز المناعي

يكسر سرطان القولون والمستقيم القواعد المناعية المعتادة، حيث ترتبط بعض الخلايا التائية التنظيمية بتحسين البقاء على قيد الحياة.

في العديد من الأورام الصلبة، يرتبط وجود عدد كبير من الخلايا التائية التنظيمية (Treg) بنتائج أسوأ. يمكن لهذه الخلايا أن تضعف قدرة الجهاز المناعي على التعرف على السرطان ومهاجمته.

سرطان القولون والمستقيم هو استثناء غير عادي. في هذا المرض، ترتبط الأورام الممتلئة بخلايا Treg فعليًا ببقاء أفضل، على الرغم من أن الباحثين لم يفهموا السبب تمامًا.

تلقي دراسة جديدة أجراها معهد سلون كيترينج في مركز ميموريال سلون كيترينج للسرطان (MSK) الضوء على هذا التناقض. تشير النتائج إلى طريق نحو تحسين العلاج المناعي لمعظم الأشخاص المصابين بسرطان القولون والمستقيم، وقد تنطبق أيضًا على السرطانات التي تتطور في الأنسجة مثل الجلد وبطانة المعدة والفم والحلق.

وفقا للنتائج المنشورة في 15 ديسمبر الحصانة، وهي مجلة رائدة في علم المناعة، فإن العامل الرئيسي ليس مجرد عدد خلايا Treg الموجودة، ولكن أنواع خلايا Treg الموجودة في الورم.

“بدلاً من الخلايا التائية التنظيمية التي تعزز نمو الورم، كما هو الحال في معظم أنواع السرطان، اكتشفنا في سرطان القولون والمستقيم أن هناك في الواقع نوعين فرعيين متميزين من خلايا Treg يلعبان أدوارًا متعارضة – أحدهما يقيد نمو الورم، بينما الآخر يغذيه”، كما يقول ألكسندر رودنسكي، دكتوراه، المؤلف الرئيسي المشارك للدراسة ورئيس برنامج علم المناعة في MSK. “إن خلايا Treg المفيدة هي التي تصنع الفرق، وهذا يؤكد الحاجة إلى أساليب انتقائية.”

شارك في قيادة الدراسة المؤلفون الأوائل شياو هوانغ، الحاصل على دكتوراه، وباحث ما بعد الدكتوراه في مختبر رودنسكي؛ دان فنغ، دكتوراه في الطب، دكتوراه، زميل سابق في علم الأورام الطبي في MSK حاليًا في كلية الطب في إيكان في جبل سيناء؛ وسنيها ميترا، دكتوراه، باحثة ما بعد الدكتوراه في مختبر عالمة الأحياء الحسابية كريستينا ليزلي، دكتوراه، المؤلف الرئيسي الآخر للورقة.

يعتمد العمل على عقدين من البحث الذي أجراه الدكتور رودنسكي، أحد أبرز الباحثين في Treg على مستوى العالم. ساعد عمله في إثبات أن الخلايا التائية التنظيمية تعزز “التسامح المناعي”، فهي تساعد الجهاز المناعي على التمييز بين الصديق والعدو، وتمنع ردود الفعل المفرطة تجاه خلايانا، والميكروبات المفيدة، والأطعمة غير الضارة. وقد سلطت الأبحاث الإضافية التي أجراها مختبره الضوء على آليات توليد خلايا Treg ووظيفتها، بالإضافة إلى دورها في الإصابة بالسرطان.

التحقيق في النوع الأكثر شيوعا من سرطان القولون والمستقيم

يعد سرطان القولون والمستقيم السبب الرئيسي الثاني للوفاة بالسرطان عند الجمع بين أعداد الرجال والنساء، وفقا لجمعية السرطان الأمريكية.

في هذه الدراسة، ركز الباحثون على نوع من سرطان القولون والمستقيم يمثل 80% إلى 85% من جميع سرطانات القولون والمستقيم – الأقمار الصناعية المستقرة (MSS) مع إصلاح عدم التطابق الفعال (MMRp)، مما يعني وجود الأورام. الحمض النووي مستقرة نسبيا. هذه السرطانات مقاومة إلى حد كبير للعلاجات المناعية المثبطة لنقاط التفتيش.

سابق بحث رائد في MSK وجدت أن مثبطات نقاط التفتيش وحدها يمكن أن تعالج بنجاح سرطان المستقيم والعديد من أنواع السرطان الأخرى ذات نوع الورم المعاكس، وهي تلك التي تعاني من عدم استقرار عالٍ في الأقمار الصناعية الدقيقة (MSI-H)، ونقص إصلاح عدم التطابق (MMRd). وهذا يسمح للأطباء بتجنيب العديد من المرضى الجراحة والعلاج الكيميائي والإشعاع.

مجموعتان فرعيتان متميزتان من Tregs: واحدة مفيدة والأخرى ضارة

استخدم الفريق هنا نموذجًا للفأرة تم تطويره بواسطة MSK والذي يعيد بدقة إنشاء الطفرات والسلوكيات وتكوين الخلايا المناعية الشائعة لسرطان القولون والمستقيم البشري. ووجدوا أن الخلايا التائية التنظيمية المرتبطة بالسرطان تنقسم إلى نوعين: الخلايا التي تصنع جزيء إشارة (السيتوكين) يسمى إنترلوكين 10 (IL-10) والخلايا التي لا تصنعه.

ومن خلال سلسلة من التجارب المتطورة التي قامت بالقضاء بشكل انتقائي على كل نوع من الخلايا، اكتشف الباحثون ما يلي:

• تساعد Tregs IL-10 الإيجابية في السيطرة على نمو الورم. وهي تعمل عن طريق تثبيط نشاط نوع مختلف من الخلايا التائية، تسمى خلايا Th17، وهي تنتج الإنترلوكين 17 (IL-17)، الذي يعمل كعامل نمو للورم. وهي أكثر وفرة في الأنسجة السليمة المجاورة للورم.
  • عندما تمت إزالة الخلايا الإيجابية لـ IL-10، تسارع نمو الورم.
• من ناحية أخرى، تعمل الخلايا Tregs السلبية لـ IL-10 على قمع المدافعين المناعيين، وخاصة خلايا CD8 + T التي تتمتع بقدرات قوية ضد السرطان. يوجد هذا النوع الفرعي من Tregs بشكل كبير داخل الورم نفسه.
  • وعندما تمت إزالة الخلايا السالبة لـ IL-10، تقلصت الأورام.

وتحقق الباحثون من صحة نتائجهم المختبرية باستخدام عينات من أشخاص يعانون من أورام القولون والمستقيم. وهنا أيضًا، وجدوا مجموعتين متميزتين من الخلايا الإيجابية لـ IL-10 والخلايا السلبية IL-10. وفي تحليل النتائج في أكثر من 100 مريض بسرطان القولون والمستقيم، كان أولئك الذين لديهم عدد أكبر من خلايا تريجس الإيجابية لـ IL-10 يعيشون لفترة أطول، في حين أن أولئك الذين لديهم المزيد من الخلايا السلبية IL-10 “السيئة” كانوا أسوأ حالا.

يقول الدكتور هوانغ: “يُظهر هذا البحث مدى أهمية هذه الخلايا الإيجابية”. “ويسلط الضوء على الحاجة إلى تطوير علاجات يمكنها القضاء بشكل انتقائي على Tregs الضارة مع الحفاظ على العلاجات المفيدة.”

تشير النتائج إلى علاج انتقائي جديد من خلال استهداف CCR8

يشير البحث إلى فرصة محتملة لتحسين النتائج بالنسبة لغالبية مرضى سرطان القولون والمستقيم، كما يقول الدكتور رودنسكي، وهو أيضًا باحث في معهد هوارد هيوز الطبي.

ووجد الفريق أن الخلايا السالبة لـ IL-10 – وهي الخلايا المثبطة للمناعة الموجودة بشكل أساسي في الأورام – تعبر عن مستويات عالية من بروتين يسمى CCR8.

وجدت الأبحاث السابقة التي أجراها مختبر الدكتور رودنسكي – بقيادة جراح سرطان الثدي جورج بليتاس – مستويات عالية من CCR8 التي تظهرها خلايا Treg السرطانية في سرطان الثدي والعديد من أنواع السرطان البشرية الأخرى. تشير هذه النتائج إلى أن خلايا Treg الضارة قد يتم استهدافها بشكل انتقائي بالأجسام المضادة، مما يؤدي إلى استنفادها وفتح الورم للهجوم من قبل الخلايا المناعية الأخرى، مع الحفاظ على خلايا Treg المفيدة.

يقول الدكتور رودنسكي: “إن فكرة استخدام الأجسام المضادة المستنفدة لـ CCR8، والتي كانت رائدة في MSK، هي الهدف الرئيسي للجهود العالمية لجلب العلاج المناعي التنظيمي القائم على الخلايا التائية إلى العيادة”.

يتم إجراء العديد من التجارب السريرية في MSK وأماكن أخرى لاختبار هذا النهج كعلاج مستقل وبالاشتراك مع علاجات مناعية أخرى.

وتضيف الدراسة الجديدة دليلا على إمكانات هذه الاستراتيجية ضد سرطان القولون والمستقيم وربما أنواع أخرى من السرطان أيضا.

تشترك أنواع السرطان الأخرى في ميزات مماثلة

وبالنظر إلى ما هو أبعد من سرطان القولون والمستقيم، بحث الباحثون عن انقسامات مماثلة بين الخلايا الإيجابية لـ IL-10 والخلايا السلبية IL-10 في مجموعة بيانات كبيرة من الخلايا التائية التي تغطي 16 نوعًا مختلفًا من السرطان، ووجدوها في العديد من أنواع السرطان الأخرى التي تؤثر على الجلد وبطانة الفم والحلق والمعدة.

يقول الدكتور ميترا، الذي قاد تحليل البيانات المعقدة: “إن ما تشترك فيه هذه الأنسجة هو أن الخلايا المناعية تلعب دورًا حاسمًا في الدفاع عنها وإصلاحها باستمرار أثناء تعرضها للميكروبات والضغوط البيئية”. ويشارك في توجيه الدكتور ميترا الدكتور ليزلي والدكتور رودنسكي.

ويقول الباحثون إن الأساليب التي تستهدف بشكل انتقائي الخلايا السلبية لـ IL-10 في سرطان القولون والمستقيم قد تكون فعالة أيضًا ضد سرطانات الأنسجة العازلة الأخرى.

نمط مختلف في ورم خبيث

ومن المثير للاهتمام أن نمطًا مختلفًا ظهر عندما نظر الفريق إلى سرطان القولون والمستقيم الذي انتشر إلى الكبد.

وهنا، فاق عدد الخلايا السالبة لـ IL-10 عدد نظيراتها الإيجابية والمفيدة. ونتيجة لذلك، وعلى عكس الأورام الأولية، أدت إزالة جميع خلايا Treg إلى انكماش الأورام المنتشرة. يقول الباحثون إن هذه النتيجة تشير إلى الحاجة إلى استراتيجيات علاجية خاصة بالأنسجة والسياق في علاج سرطان القولون والمستقيم.

المرجع: “الوظائف المتعارضة للمجموعات الفرعية للخلايا التائية التنظيمية المتميزة في سرطان القولون والمستقيم” بقلم شياو هوانغ، ودان فنغ، وسنيها ميترا، وإيما س. جيانغ، وشيريل ما، وكورونا غانيش، وكريستينا س. ليزلي، وألكسندر واي. رودنسكي، 15 ديسمبر 2025، الحصانة.
دوى: 10.1016/j.immuni.2025.11.014

تم دعم البحث من قبل المعهد الوطني للسرطان (P30 CA008748، U54 CA274492، T32 CA009512)، والمعهد الوطني للحساسية والأمراض المعدية (AI034206)، ومركز لودفيغ للعلاج المناعي للسرطان في MSK، ومعهد هوارد هيوز الطبي، ومعهد أبحاث السرطان، وزمالة ماري جوزيه كرافيس في علم الأحياء الكمي.

الدكتور رودنسكي هو عضو في المجلس الاستشاري العلمي ويمتلك أسهمًا في Sonoma Biotherapeutics، وRAPT Therapeutics، وCoherus Oncology، وSanta Ana Bio، وOdyssey Therapeutics، وNilo Therapeutics؛ وهو أيضًا عضو في المجلس الاستشاري العلمي لشركة Amgen وBioInvent وVedanta Biosciences. وقد عمل كمستشار لشركة AbbVie وهو محرر في مجلة مجلة الطب التجريبي ومستشار التحرير ل الحصانة.

الدكتور رودنسكي والدكتور بليتاس مخترعان في براءات الاختراع وطلبات براءات الاختراع التي تحتفظ بها MSK فيما يتعلق بالاستنزاف العلاجي القائم على CCR8 لخلايا Treg السرطانية والأجسام المضادة الجديدة ضد CCR8.

لا تفوت أي اختراق: انضم إلى النشرة الإخبارية SciTechDaily.
تابعونا على جوجل و أخبار جوجل.