هذا الدواء التجريبي للسرطان يجعل الأورام تختفي دون آثار جانبية خطيرة

يُظهر العلماء أن الجسم المضاد المصمم خصيصًا يمكن أن يعزز بشكل كبير مجموعة من الأدوية التي، على الرغم من الإثارة المبكرة، واجهت صعوبة في تحقيق إمكاناتها الأولية.

على مدى عقدين من الزمن، أثارت علاجات السرطان المعروفة باسم الأجسام المضادة لـ CD40 الآمال، لكنها فشلت بشكل متكرر. وفي حيوانات المختبر، حفزت هذه الأدوية بقوة الهجمات المناعية على الأورام، لكن النتائج في التجارب البشرية كانت أقل تشجيعا بكثير. غالبًا ما لم يجد المرضى فائدة تذكر وكانوا يعانون من آثار جانبية خطيرة، بما في ذلك الالتهاب واسع النطاق، وانخفاض مستويات الصفائح الدموية، وتلف الكبد، حتى عندما تم إعطاء الأدوية بجرعات منخفضة.

وفي عام 2018، أجرى باحثون بقيادة جيفري في. رافيتش من جامعة روكفلر ذكرت طريقة محتملة للمضي قدما. أظهر فريقه أن الجسم المضاد المعاد تصميمه لـ CD40 يمكن أن يصبح أكثر فعالية بينما يتم تقديمه أيضًا بطريقة تقلل من الآثار الجانبية الخطيرة. واستندت هذه النتائج إلى دراسات أجريت على الفئران التي تم تصميمها وراثيا لتعكس المسارات المناعية البشرية الرئيسية. وبعد أن أصبحت هذه النتائج في متناول اليد، انتقل الباحثون نحو اختبار هذا النهج على البشر.

تم الآن نشر نتائج المرحلة الأولى من التجربة السريرية للعقار التجريبي، المعروف باسم 2141-V11، في الخلية السرطانية. ومن بين المرضى الـ12 المسجلين، تقلصت الأورام لدى ستة أفراد، وفي حالتين اختفى السرطان تمامًا.

يقول المؤلف الأول خوان أوسوريو، وهو أستاذ مساعد زائر في مختبر ليونارد فاغنر لعلم الوراثة الجزيئية والمناعة وطبيب الأورام الطبي في مركز ميموريال سلون كيترينج للسرطان: “إن رؤية هذه الانكماشات الكبيرة وحتى الهدأة الكاملة في مثل هذه المجموعة الفرعية الصغيرة من المرضى أمر رائع للغاية”.

والأهم من ذلك أن الفوائد لم تقتصر على الأورام التي تلقت الحقن المباشر. كما أصبحت الأورام في أجزاء أخرى من الجسم أصغر حجمًا أو تم القضاء عليها تمامًا، مما يشير إلى أن العلاج أدى إلى تنشيط استجابة مناعية أوسع.

يشير رافيتش إلى أن “هذا التأثير – حيث يتم الحقن موضعيًا ولكنك ترى استجابة جهازية – لا يُرى كثيرًا في أي علاج سريري”. “إنها نتيجة أخرى مثيرة وغير متوقعة للغاية من تجربتنا.”

التحسينات الهندسية

CD40 هو مستقبل سطح الخلية وعضو في فصيلة مستقبلات عامل نخر الورم (TNF)، وهي بروتينات يتم التعبير عنها إلى حد كبير بواسطة الخلايا المناعية. عند تحفيزه، يقوم CD40 بتحفيز بقية الجهاز المناعي على البدء في العمل، مما يعزز المناعة المضادة للأورام ويطور استجابات الخلايا التائية الخاصة بالورم.

في عام 2018، قام مختبر رافيتش – الذي تم دعمه في هذا الخط من الأبحاث من قبل صندوق التنمية العلاجية التابع لروكفلر، والذي أسسه الوصي جوليان روبرتسون وتستمر مؤسسة العائلة السوداء – بتصميم 2141-V11، وهو جسم مضاد CD40 يرتبط بإحكام بمستقبلات CD40 البشرية ويتم تعديله لتعزيز تشابكه من خلال إشراك مستقبل Fc محدد أيضًا. وقد ثبت أنه أقوى بعشر مرات في قدرته على إثارة استجابة مناعية مضادة للأورام.

ثم قاموا بتغيير طريقة إعطاء الدواء. وكان النهج المتبع منذ فترة طويلة هو إعطائه عن طريق الوريد. لكن مستقبلات CD40 منتشرة على نطاق واسع، لذا تلتقطها الكثير من الخلايا غير السرطانية، مما يؤدي إلى الآثار الجانبية السامة المعروفة. وبدلا من ذلك، قاموا بحقن الدواء مباشرة في الأورام.

يقول رافيتش: “عندما فعلنا ذلك، لم نر سوى سمية خفيفة”.

وأصبحت هذه النتائج أساس المرحلة الأولى من التجربة السريرية الموصوفة في الدراسة الحالية، والتي تهدف إلى تحديد الجرعة السريرية الأولية للدواء وفهم الآليات الكامنة وراء فعاليته بشكل أفضل.

تحفيز مغفرة

شملت التجربة 12 مريضًا يمثلون عددًا لا يحصى من أنواع السرطان النقيلي: سرطان الجلد، وسرطان الخلايا الكلوية، وأنواع مختلفة من سرطان الثدي. ومن بين هؤلاء الـ 12، لم يعاني أي منهم من الآثار الجانبية الخطيرة التي شوهدت مع أدوية CD40 الأخرى. خضع ستة منهم لجراحة استئصال الورم الجهازي، وحصل اثنان منهم على استجابة كاملة، مما يعني اختفاء السرطان تمامًا.

كان المريضان اللذان عانوا من مغفرة كاملة مصابين بسرطان الجلد وسرطان الثدي، على التوالي، وكلاهما عدواني ومتكرر.

يقول رافيتش: “كانت مريضة سرطان الجلد تعاني من العشرات من الأورام النقيلية في ساقها وقدمها، وقمنا بحقن ورم واحد فقط في فخذها”. “بعد عدة حقن لذلك الورم الواحد، اختفت جميع الأورام الأخرى. وحدث الشيء نفسه في المريضة المصابة بسرطان الثدي النقيلي، والتي كانت تعاني أيضًا من أورام في جلدها وكبدها ورئتها. وعلى الرغم من أننا حقننا ورم الجلد فقط، فقد رأينا جميع الأورام تختفي“.

وكشفت عينات الأنسجة المأخوذة من مواقع الورم عن النشاط المناعي الذي حفزه الدواء. يقول أوسوريو: “لقد فوجئنا تمامًا برؤية الأورام أصبحت مليئة بالخلايا المناعية – بما في ذلك أنواع مختلفة من الخلايا الجذعية، والخلايا التائية، والخلايا البائية الناضجة – التي شكلت مجاميع تشبه ما يشبه العقدة الليمفاوية”. “يخلق الدواء بيئة دقيقة مناعية داخل الورم، ويستبدل الورم بشكل أساسي بهذه الهياكل اللمفاوية الثالثة.”

ويشير أوسوريو إلى أن وجود الهياكل اللمفاوية الثالثية (TLS) يرتبط بتحسن التشخيص والاستجابة للعلاج المناعي.

كما وجدوا TLS في الأورام التي لم يحقنوها. ويقول: “بمجرد أن يتعرف الجهاز المناعي على الخلايا السرطانية، تهاجر الخلايا المناعية إلى مواقع الورم غير المحقونة”.

تحسين العلاج المناعي

وقد أثارت النتائج عددًا من التجارب السريرية الأخرى التي يتعاون فيها مختبر رافيتش حاليًا مع الباحثين في جامعة ميموريال سلون كيترينج وجامعة ديوك. الآن، في أي من المرحلة الأولى أو المرحلة الثانية من الدراسة، تبحث التجارب في تأثير 2141-V11 على أنواع معينة من السرطان، بما في ذلك سرطان المثانة وسرطان البروستاتا والورم الأرومي الدبقي، وجميعها عدوانية ويصعب علاجها. بشكل جماعي، تم تسجيل ما يقرب من 200 شخص في الدراسات.

ستساعد هذه الدراسات في توضيح سبب استجابة بعض المرضى لـ 2141-V11 وعدم استجابة آخرين لها، وكيفية تغيير ذلك.

على سبيل المثال، كان المريضان اللذان اختفى السرطان في التجربة السريرية لديهما استنساخ عالي للخلايا التائية – القاتلة الرئيسية للخلايا السرطانية – عندما بدأا الدراسة. “يشير هذا إلى أن هناك بعض المتطلبات من الجهاز المناعي حتى يعمل هذا الدواء، ونحن بصدد تشريح هذه الخصائص بمزيد من التفصيل في هذه الدراسات الأكبر.”

“كقاعدة عامة، يستجيب 25 إلى 30% فقط من المرضى للعلاج المناعي، لذا فإن التحدي الأكبر في هذا المجال هو محاولة تحديد المرضى الذين سيستفيدون منه. ما هي مؤشرات الاستجابة أو المتنبئ بها؟ وكيف يمكننا تحويل غير المستجيبين إلى مستجيبين؟”

المرجع: “الأجسام المضادة الناهضة لـ CD40 المحسنة لـ Fc تؤدي إلى تكوين البنية اللمفاوية الثلاثية ومناعة جهازية مضادة للأورام في السرطان النقيلي” بقلم خوان سي. أوسوريو، ديفيد أ. كنور، بولينا ويتزنفيلد، لوكاس بلانشارد، نينغ ياو، ماريا بايز، كارلو إشبيلية، ميغان ديليلو، جهان الرحمن، فيد بي شارما، جاكلين برومبيرج، مايكل أ. بوستو، شارلوت أريان، مارك إي. روبسون وجيفري في. رافيتش، 14 أغسطس 2025،الخلية السرطانية.
دوى: 10.1016/j.ccell.2025.07.013

لا تفوت أي اختراق: انضم إلى النشرة الإخبارية SciTechDaily.
تابعونا على جوجل و أخبار جوجل.