لا يؤدي النظام الغذائي الدهني إلى إتلاف الكبد فحسب، بل إنه يعيد توصيل خلاياه بطرق تعطي السرطان بداية خطيرة.

يعد تناول نظام غذائي غني بالدهون أحد أقوى عوامل الخطر المعروفة لسرطان الكبد. بحث جديد من مع يفسر السبب، موضحًا أن الأنظمة الغذائية الدهنية يمكن أن تغير بشكل أساسي كيفية تصرف خلايا الكبد بطرق تجعل السرطان أكثر عرضة للتطور.

ووجدت الدراسة أنه عندما يتعرض الكبد لنظام غذائي غني بالدهون، فإن خلايا الكبد الناضجة التي تسمى خلايا الكبد تخضع لتحول مذهل. وبدلاً من الحفاظ على أدوارها المتخصصة، تعود هذه الخلايا إلى حالة أكثر بدائية تشبه الخلايا الجذعية. وفي حين أن هذا التحول يساعد الخلايا على التغلب على الضغط المستمر الناجم عن الدهون الزائدة، فإنه يتركها أيضًا أكثر عرضة للإصابة بالسرطان بمرور الوقت.

يقول أليكس ك. شاليك، مدير معهد الهندسة والعلوم الطبية (IMES)، وأستاذ JW Kieckhefer في IMES وقسم الكيمياء، وعضو في معهد كوخ لأبحاث السرطان التكاملية في معهد ماساتشوستس للتكنولوجيا (MIT): “إذا أُجبرت الخلايا على التعامل مع عامل ضغط، مثل اتباع نظام غذائي عالي الدهون، مرارًا وتكرارًا، فإنها ستفعل أشياء من شأنها مساعدتها على البقاء، ولكنها معرضة لخطر زيادة التعرض للإصابة بالأورام”. MGH، ومعهد ماساتشوستس للتكنولوجيا، وجامعة هارفارد، والمعهد الواسع لمعهد ماساتشوستس للتكنولوجيا وجامعة هارفارد.

كما حدد الفريق العديد من عوامل النسخ التي يبدو أنها تؤدي إلى هذا الانحدار الخلوي. ونظرًا لأن هذه الجزيئات تساعد في التحكم في بقاء خلايا الكبد ناضجة أو عودتها إلى حالة غير ناضجة، فإنها قد تقدم أهدافًا واعدة للأدوية المستقبلية التي تهدف إلى تقليل خطر الإصابة بالسرطان لدى المرضى الضعفاء.

شاليك. عمر يلماز، أستاذ مشارك في علم الأحياء بمعهد ماساتشوستس للتكنولوجيا وعضو في معهد كوخ؛ وولفرام جوسلينج، المدير المشارك لبرنامج هارفارد-معهد ماساتشوستس للتكنولوجيا في العلوم الصحية والتكنولوجيا، هم المؤلفون الرئيسيون للدراسة، التي تظهر اليوم في مجلة الخلية. طلاب الدراسات العليا في معهد ماساتشوستس للتكنولوجيا قسطنطين تزوناس، وجيسيكا شاي باحثة ما بعد الدكتوراه السابقة في معهد ماساتشوستس للتكنولوجيا، والجنرال بريجهام ما بعد الدكتوراه من ماساتشوستس مارك شيرمان هم المؤلفون الأوائل لهذه الورقة.

ماذا يحدث لخلايا الكبد تحت ضغط الدهون على المدى الطويل؟

من المعروف أن الأنظمة الغذائية الغنية بالدهون تعزز الالتهاب وتراكم الدهون في الكبد، مما يؤدي إلى حالة تسمى مرض الكبد الدهني. يمكن أن ينجم هذا الاضطراب أيضًا عن الضغوط الأيضية الأخرى طويلة المدى، بما في ذلك الإفراط في تعاطي الكحول، وقد يتطور إلى تليف الكبد، وفشل الكبد، وفي النهاية السرطان.

ولفهم الأسباب التي تدفع هذا التقدم بشكل أفضل، ركز الباحثون على كيفية استجابة خلايا الكبد على المستوى الجيني عند تعرضها لنظام غذائي غني بالدهون، وخاصة الجينات التي يتم تنشيطها أو إيقافها مع تراكم الضرر مع مرور الوقت.

قام الفريق بإطعام الفئران نظامًا غذائيًا غنيًا بالدهون واستخدموا تسلسل الحمض النووي الريبوزي (RNA) لخلية واحدة لتحليل خلايا الكبد في مراحل متعددة من تطور المرض. سمح لهم هذا النهج بتتبع التغيرات في نشاط الجينات مع انتقال الحيوانات من الالتهاب المبكر إلى تندب الأنسجة، وفي النهاية، سرطان الكبد.

في وقت مبكر من هذه العملية، بدأت خلايا الكبد في تنشيط الجينات التي تعزز البقاء على قيد الحياة تحت الضغط. وشملت هذه الجينات التي تقلل من احتمالية موت الخلايا وتشجع استمرار انقسام الخلايا. وفي الوقت نفسه، تم تعطيل الجينات الضرورية لوظيفة الكبد الطبيعية، مثل تلك المشاركة في عملية التمثيل الغذائي وإفراز البروتين، تدريجيًا.

يقول تزوناس: “يبدو هذا حقًا بمثابة مقايضة، إعطاء الأولوية لما هو جيد للخلية الفردية للبقاء على قيد الحياة في بيئة مرهقة، على حساب ما يجب أن تفعله الأنسجة الجماعية”.

وقد حدثت بعض هذه التحولات بسرعة، بينما تطور البعض الآخر بشكل أبطأ. وعلى وجه الخصوص، حدث انخفاض في إنتاج الإنزيمات الأيضية على مدى فترة أطول. وبحلول نهاية الدراسة، أصيبت جميع الفئران تقريبًا التي تناولت نظامًا غذائيًا عالي الدهون بسرطان الكبد.

لماذا الخلايا غير الناضجة أكثر عرضة للإصابة بالسرطان

ووفقا للباحثين، يبدو أن خلايا الكبد التي تعود إلى حالة أقل نضجا تكون عرضة بشكل خاص للإصابة بالسرطان إذا اكتسبت فيما بعد طفرات ضارة.

يقول تزوواناس: “لقد قامت هذه الخلايا بالفعل بتشغيل نفس الجينات التي ستحتاج إليها لتصبح سرطانية. لقد تحولت بالفعل بعيدًا عن الهوية الناضجة التي من شأنها أن تقلل من قدرتها على التكاثر”. “بمجرد أن تلتقط الخلية الطفرة الخاطئة، فإنها تنطلق بالفعل إلى السباقات وقد حصلت بالفعل على السبق في بعض السمات المميزة للسرطان.”

وحدد الفريق أيضًا جينات محددة تساعد في تنسيق هذا التحول إلى الحالة غير الناضجة. خلال فترة الدراسة، تمت الموافقة على دواء يستهدف أحد هذه الجينات (مستقبل هرمون الغدة الدرقية) لعلاج شكل حاد من مرض الكبد الدهني المعروف باسم تليف MASH. بالإضافة إلى ذلك، يتم حاليًا اختبار دواء ينشط إنزيمًا آخر تم تسليط الضوء عليه في البحث (HMGCS2) في التجارب السريرية لمرض الكبد الدهني.

هدف دوائي محتمل آخر حدده الباحثون هو عامل النسخ المسمى SOX4. يكون هذا العامل نشطًا عادةً أثناء نمو الجنين وفي عدد محدود فقط من الأنسجة البالغة (ولكن ليس الكبد)، مما يجعل إعادة تنشيطه في خلايا الكبد ملحوظة بشكل خاص.

أدلة من مرض الكبد البشري

وبعد ملاحظة هذه التأثيرات على الفئران، فحص الباحثون ما إذا كان من الممكن العثور على نفس الأنماط لدى البشر. وقاموا بتحليل عينات من أنسجة الكبد من المرضى في مراحل مختلفة من مرض الكبد، بما في ذلك الأفراد الذين لم يصابوا بالسرطان بعد.

تطابقت البيانات البشرية بشكل وثيق مع النتائج في الفئران. مع مرور الوقت، انخفضت الجينات اللازمة لوظيفة الكبد الصحية، في حين أصبحت الجينات المرتبطة بحالات الخلايا غير الناضجة أكثر نشاطًا. وباستخدام أنماط التعبير الجيني هذه، تمكن الباحثون أيضًا من التنبؤ بنتائج بقاء المريض على قيد الحياة.

يقول تزوناس: “المرضى الذين لديهم تعبير أعلى عن هذه الجينات المؤيدة لبقاء الخلايا والتي تم تشغيلها مع اتباع نظام غذائي غني بالدهون، نجوا لفترة أقل بعد تطور الأورام”. “وإذا كان لدى المريض تعبير أقل عن الجينات التي تدعم الوظائف التي يؤديها الكبد بشكل طبيعي، فإنه يعيش أيضًا لفترة أقل.”

وبينما يتطور السرطان في غضون عام تقريبًا في الفئران، يعتقد الباحثون أن العملية نفسها تتكشف بشكل أبطأ بكثير في البشر، وربما على مدى 20 عامًا تقريبًا. من المحتمل أن يختلف الجدول الزمني اعتمادًا على عوامل مثل النظام الغذائي، وتعاطي الكحول، والالتهابات الفيروسية، وكلها يمكن أن تشجع خلايا الكبد على العودة إلى حالة غير ناضجة.

هل يمكن عكس الضرر؟

ويخطط الباحثون الآن لاستكشاف ما إذا كان من الممكن عكس التغيرات الخلوية الناجمة عن اتباع نظام غذائي غني بالدهون. ستختبر الدراسات المستقبلية ما إذا كانت العودة إلى نظام غذائي صحي أو استخدام أدوية إنقاص الوزن مثل منبهات GLP-1 يمكنها استعادة وظائف خلايا الكبد الطبيعية.

ويأملون أيضًا في إجراء مزيد من التقييم لعوامل النسخ المحددة في الدراسة كأهداف دوائية محتملة لمنع أنسجة الكبد التالفة من التقدم إلى السرطان.

يقول شاليك: “لدينا الآن كل هذه الأهداف الجزيئية الجديدة وفهم أفضل لما يقوم عليه علم الأحياء، مما قد يمنحنا زوايا جديدة لتحسين النتائج للمرضى”.

المرجع: “التكيف الكبدي مع الإجهاد الأيضي المزمن يؤدي إلى تكون الأورام” 22 ديسمبر 2025، خلية.
دوى: 10.1016/j.cell.2025.11.031

تم تمويل البحث جزئيًا من قبل زمالة مؤسسة فاني وجون هيرتز، وزمالة أبحاث الدراسات العليا التابعة للمؤسسة الوطنية للعلوم، ومؤسسة المعاهد الوطنية للصحةومبادرة الخلايا الجذعية لمعهد ماساتشوستس للتكنولوجيا من خلال مؤسسة معهد ماساتشوستس للتكنولوجيا.

لا تفوت أي اختراق: انضم إلى النشرة الإخبارية SciTechDaily.
تابعونا على جوجل و أخبار جوجل.