تتجدد ظهارة القولون والمستقيم بسرعة، ولديها قدرة ملحوظة على التجدد بعد الإصابة. في سرطان القولون والمستقيم (CRC)، يمكن اختيار هذه القدرة على التجدد لدفع اللدونة الظهارية. في حين أن إشارات MAPK الجينية في CRC شائعة، مع حدوث طفرات متكررة في كليهما كراس (40-50%) و براف (10%)1عادةً ما يؤدي تثبيط هذا المسار إلى المقاومة سريريًا. نظرا لتطوير مثبطات KRAS، وترخيص مجموعات مثبطات BRAF2-4لقد قمنا باستجواب الآليات الرئيسية لمقاومة هذه العوامل في نماذج CRC قبل السريرية المتقدمة. نظهر أن إشارات MAPK المسرطنة تؤدي إلى تغييرات في الحالة الظهارية على قيد الحياة، مما يؤدي إلى اعتماد جذع متجدد / إحياء مثل السكان، في حين يؤدي التثبيط إلى إعادة عرض نسخي سريع لكليهما كراس- و براف-أورام متحولة، تفضل النمط الظاهري الجذعي المرتبط بـ Wnt. وهذا يدفع المقاومة العلاجية الحادة في كراس- وتأخر المقاومة في براف- نماذج مدفوعة.

والأهم من ذلك، حيث يتم تقييد اللدونة، كما هو الحال في المرض النقيلي المبكر، أو من خلال استهداف مسار Wnt المعتمد على الروابط Rnf43 الطفرات، ويلاحظ الاستجابات العلاجية ملحوظة. وهذا ما يفسر الاستجابة الفائقة للعلاجات المستهدفة BRAF+EGFR التي تمت ملاحظتها سابقًا في مجموعة المرضى المشاركين في الطفرات BRAF/RNF43، مما يسلط الضوء على أهمية اللدونة الخلوية في الاستجابة العلاجية. توفر بياناتنا معًا رؤية واضحة للآليات التي تدعم مقاومة علاجات MAPK المستهدفة في اتفاقية حقوق الطفل. علاوة على ذلك، فإن الاستراتيجيات التي تهدف إلى تحديد مصير الخلايا الجذعية، أو تقييد اللدونة الظهارية، أو التدخل عندما تفتقر الأورام إلى عدم التجانس، قد تحسن الفعالية العلاجية لهذه العوامل.