يجد العلماء نقطة ضعف مفاجئة في الأمراض الوراثية النادرة

اكتشف العلماء أن تقليل الجين المسمى FDX2 يمكن أن يساعد الخلايا على النجاة من الضرر الناجم عن رنح فريدريك. يفتح هذا الاكتشاف الباب أمام استراتيجية علاجية جديدة وربما قوية.

رنح فريدريك (FA) هو حالة وراثية غير شائعة ولكنها تغير الحياة بشكل عميق. يبدأ معظم الأشخاص الذين يعانون من مرض FA في إظهار الأعراض بين سن 5 و 15 عامًا، وغالبًا ما يعيشون فقط في بداية أو منتصف مرحلة البلوغ. لا يوجد علاج مقبول على نطاق واسع لإبطاء المرض أو عكس اتجاهه، ولا تعمل العلاجات الحالية بشكل جيد مع الجميع.

ويعمل الباحثون في Mass General Brigham ومعهد Broad على تغيير هذا الأمر. لقد حددوا العامل الوراثي الذي يؤثر على شدة FA، وهو اكتشاف يسلط الضوء على اتجاه واعد للعلاجات المستقبلية. تم نشر نتائجهم اليوم (10 ديسمبر) في طبيعة.

دراسة اتحاد كرة القدم من خلال الكائنات النموذجية البسيطة

لفهم كيفية تطور مرض FA بشكل أفضل، يلجأ العلماء إلى كائنات صغيرة ولكنها قوية علميًا. ينشأ مرض FA عندما يفقد الجسم الفراتاكسين، وهو بروتين الميتوكوندريا المهم الذي يشارك في تكوين مجموعات كبريت الحديد، وهي مكونات رئيسية تساعد الخلايا على توليد الطاقة. في وقت سابق يذاكر وجد من مختبر موثا أن تعريض الخلايا البشرية والديدان والفئران لنسبة منخفضة من الأكسجين (نقص الأكسجة) يمكن أن يقاوم جزئيًا تأثير فقدان الفراتاكسين.

“في هذه الورقة، بدلاً من محاولة متابعة نقص الأكسجة لإبطاء أو تأجيل المرض كعلاج، استخدمناها ببساطة كخدعة. قال المؤلف الرئيسي والمشارك المشارك جوشوا ميزل، زميل ما بعد الدكتوراه السابق في مستشفى ماساتشوستس العام (MGH)، وعضو مؤسس في نظام الرعاية الصحية في Mass General Brigham”. يعمل مايزل الآن أستاذًا مساعدًا في جامعة برانديز. “السبب وراء هذا الأمر المثير هو أن المثبط الذي حددناه، FDX2، أصبح الآن بروتينًا يمكن استهدافه باستخدام أدوية أكثر تقليدية.”

تجارب الدودة تكشف عن أدلة وراثية مفاجئة

ولاستكشاف كيفية تعامل الخلايا بدون الفراتاكسين، لجأ الفريق، الذي ضم الدكتور غاري روفكون الحائز على جائزة نوبل، إلى الدودة المستديرة C. elegans. لقد صنعوا ديدانًا تفتقر تمامًا إلى الفراتاكسين وأبقوها على قيد الحياة في بيئات منخفضة الأكسجين. سمح هذا الإعداد للباحثين بالبحث عن التغيرات الجينية النادرة التي قد تساعد الديدان على البقاء حتى عند زيادة مستويات الأكسجين (وهي حالة قاتلة عادةً للديدان التي تفتقد الفراتاكسين).

وبعد تحديد تسلسل جينومات الديدان الباقية، اكتشف الفريق طفرات في جينين من الميتوكوندريا يُعرفان باسم FDX2 وNFS1. ثم أكدوا أهمية هذه الطفرات باستخدام أدوات وراثية متقدمة، والكيمياء الحيوية المخبرية، وتجارب إضافية على الخلايا البشرية والفئران لاختبار ما إذا كانت نفس الاستراتيجية قد تنجح في كائنات أكثر تعقيدًا.

كيف يساعد FDX2 وNFS1 الخلايا على التعويض

وأظهر البحث أن طفرات معينة في FDX2 وNFS1 يمكن أن تساعد الخلايا على التغلب على غياب الفراتاكسين. ومع هذه الطفرات، أصبحت الخلايا أكثر قدرة على إنشاء مجموعات من الحديد والكبريت، والتي تعتبر ضرورية لإنتاج الطاقة ونشاط الخلايا الطبيعي. وجد الفريق أن الإفراط في FDX2 يعطل هذه العملية، لكن تقليل FDX2 — إما عن طريق تغيير الجين أو إزالة إحدى نسختي الجين — يعيد تكوين الكتلة ويحسن وظيفة الخلية.

قال المؤلف الرئيسي والمشارك فامسي موثا، من قسم البيولوجيا الجزيئية ومركز طب الجينوم في MGH: “إن التوازن بين الفراتاكسين وFDX2 هو أمر أساسي”. موثا هو أيضًا عضو في المعهد ومدير مشارك لبرنامج التمثيل الغذائي في Broad. “عندما تولد مع كمية قليلة جدًا من الفراتاكسين، فإن تقليل FDX2 يساعد قليلًا. لذا، فهي عملية توازن دقيقة لضمان التوازن الكيميائي الحيوي المناسب.”

الإمكانات العلاجية والاتجاهات المستقبلية

أدى خفض مستويات FDX2 في نموذج الفأر المصاب بالمرض إلى تحسينات كبيرة في الأعراض العصبية، مما يقدم دليلًا مبكرًا على أن هذا النهج يمكن أن يشكل أساسًا لعلاج جديد. بشكل عام، تشير الدراسة إلى أن ضبط مستويات البروتينات التي تتفاعل وراثيا مع الفراتاكسين قد يساعد في تعويض الضرر الناجم عن فقدان الفراتاكسين.

وعلى الرغم من أن هذه النتائج مشجعة، إلا أن الباحثين يؤكدون أن التوازن المثالي بين الفراتاكسين وFDX2 من المحتمل أن يختلف من حالة إلى أخرى. هناك حاجة إلى مزيد من العمل لفهم كيفية التحكم في هذا التوازن لدى البشر. سيكون البحث الإضافي قبل السريري ضروريًا أيضًا لتحديد ما إذا كان تقليل FDX2 آمنًا وفعالًا كعلاج محتمل لمرض FA قبل التحرك نحو أي تجارب بشرية مستقبلية.

المرجع: “الطفرات في فيريدوكسين الميتوكوندريا FDX2 تمنع نقص الفراتاكسين” بواسطة Meisel J وآخرون.، 10 ديسمبر 2025، طبيعة.
دوى: 10.1038/s41586-025-09821-2

بالإضافة إلى ميزل وموثا وروفكون، المؤلفون كلود بالافا ر. إميسي، إيمي ن. سبيلبرينغ، هونغ وانغ، ساندرا إم. ويلنر، بريسلي بي. فيزنثال، ماريا ميراندا، جيسون جي. مكوي، وديفيد بي. باراندو.

تم إدراج موثا كمخترع في براءات الاختراع المقدمة من MGH بشأن الاستخدامات العلاجية لنقص الأكسجة. تم إدراج Meisel وRuvkun وMootha كمخترعين في براءة اختراع قدمتها MGH بشأن التكنولوجيا المذكورة في هذه الورقة؛ يمتلك كل من Meisel وRuvkun وMootha أسهمًا في Falcon Bio، وهم مستشارون مدفوع الأجر، وهي شركة تركز على هذه التكنولوجيا. موثا هو مستشار مدفوع الأجر لشركة 5am Ventures.

تم دعم هذا العمل جزئيًا من قبل تحالف أبحاث الرنح التابع لفريدريك المعاهد الوطنية للصحة (R00GM140217، R01NS124679، R01AG016636، وR01GM096100)، ومؤسسة روبرت أ. ويلش (A-1647). تم دعم Meisel من قبل صندوق جين كوفين تشايلدز التذكاري للأبحاث الطبية. تم دعم ميراندا من قبل Deutsche Forschungsgemeinschaft (431313887). موثا هو محقق في معهد هوارد هيوز الطبي.

لا تفوت أي اختراق: انضم إلى النشرة الإخبارية SciTechDaily.
تابعونا على جوجل و أخبار جوجل.