مجموعة أدوية غير متوقعة تعكس تليف الكبد

تُظهر تركيبة دوائية جديدة تآزرًا غير متوقع ضد تليف الكبد.

كشفت دراسة جديدة أن استخدام عقارين معًا ينتج عنه تأثير أقوى بكثير من استخدام أحدهما بمفرده، مما يشير إلى طريق واقعي وربما سريع نحو علاج جديد لتليف الكبد.

تليف الكبد هو حالة شائعة ولكن في كثير من الأحيان لا يلاحظها أحد وتؤثر على مئات الملايين من الناس في جميع أنحاء العالم. مع مرور الوقت، يمكن أن تتطور إلى أمراض خطيرة مثل تليف الكبد أو سرطان الكبد.

على الرغم من عقود من الجهود العلمية، لم تتم الموافقة على أي دواء مضاد للتليف للاستخدام السريري. يتطور المرض عندما يؤدي تلف الكبد المتكرر أو طويل الأمد الناجم عن التهاب الكبد الفيروسي أو تعاطي الكحول بكثرة أو الاضطرابات الأيضية أو السموم أو أمراض المناعة الذاتية إلى استجابة شفاء غير طبيعية.

مفتاح هذه العملية هو الخلايا النجمية الكبدية (HSC). في ظل الظروف الصحية، تظل هذه الخلايا غير نشطة. ولكن عندما يصاب الكبد، يتم تنشيطه ويبدأ في إنتاج الكولاجين، مما يؤدي إلى تكوين أنسجة ندبية وتراكم المصفوفة خارج الخلية.

يتم التحكم في هذا التحول من خلال عدة مسارات إشارات مترابطة. نظرًا لوجود العديد من المسارات، يصعب علاج تليف الكبد، وغالبًا ما تظهر الأدوية التي تستهدف مسارًا واحدًا فقط فائدة محدودة. وقد أدى هذا إلى زيادة الاهتمام بالعلاجات المركبة التي يمكن أن تعمل على عمليات بيولوجية متعددة في نفس الوقت.

دراسة نشرت في المجلة تارجتومي وجد فريق هونغ وانغ وهايبينغ هاو في جامعة الصين للصناعات الدوائية أن الجمع بين عقاري سيليبين وكارفيديلول ينتج عنه تأثير أقوى بكثير من استخدام أي من العقارين وحدهما.

تمكنت الأدوية معًا من إيقاف نشاط خلايا الكبد التي تسبب تكوين الندبات. ومن خلال التدخل في النظام الجزيئي الرئيسي الذي يتحكم في سلوك هذه الخلايا، نجح العلاج في عكس ندبات الكبد في الدراسات التجريبية. يقدم هذا النهج اتجاهًا جديدًا واعدًا لعلاج تليف الكبد، وهي حالة لا توجد لها حاليًا أدوية مضادة للتليف معتمدة.

تقييم نقاط القوة والقيود في سيليبين

لفهم لماذا يعمل السيليبين بشكل جيد في بعض النواحي ولكنه لا يكفي كعلاج مضاد للتليف في حد ذاته، أجرى الباحثون سلسلة من التجارب المعملية والتجارب على الحيوانات. كما قاموا باختبار السيليبين إلى جانب العديد من الأدوية الأخرى الموجودة وفحصوا كيفية تأثيره على العمليات البيولوجية الأساسية المرتبطة بأمراض الكبد. ركزت الاختبارات المبكرة على مدى فعالية السيليبين في حماية خلايا الكبد من أنواع مختلفة من الضرر.

وأظهرت النتائج أن السيليبين ساعد خلايا الكبد على البقاء على قيد الحياة، وخفض الإجهاد التأكسدي الضار داخل الخلايا، وقلل الإشارات المرتبطة بالالتهاب.

تظهر هذه النتائج مجتمعة أن السيليبين له تأثيرات وقائية ومضادة للالتهابات قوية ولا يبدو أنه سام. ومع ذلك، عندما نظر الباحثون في ما إذا كان السيليبين يمكنه إيقاف تشكل الأنسجة الندبية بشكل مباشر، كان تأثيره محدودًا. في الاختبارات المعملية التي أجريت على خلايا بشرية وخلايا فئران تنتج عادة أنسجة ندبية، تسبب السيليبين في انخفاضات طفيفة فقط في الجينات المرتبطة بالتليف، بما في ذلك COL1A1، وCOL1A2، وACTA2، وTGFB.

الدراسات على الحيوانات أيدت هذه الاستنتاجات. في الفئران المصابة بتليف الكبد الناجم عن رابع كلوريد الكربون، أدى علاج السيليبين إلى تحسينات متواضعة فقط في مستويات إنزيمات الكبد، وتراكم الكولاجين، والتعبير الجيني الليفي. تشير هذه النتائج إلى أن تأثيرات السيليبين المضادة للتليف تأتي بشكل أساسي من حماية خلايا الكبد من التلف، بدلاً من إيقاف نشاط الخلايا النجمية الكبدية بشكل مباشر.

اكتشاف التآزر من خلال إعادة استخدام الأدوية

وللتغلب على قدرة السيليبين المحدودة على إيقاف التليف من تلقاء نفسه، اختبره الباحثون إلى جانب مئات الأدوية الموجودة. وباستخدام طريقة فحص مصممة لتتبع نشاط تكوين الندبات، قاموا بتقييم 397 دواءً معتمدًا من إدارة الغذاء والدواء الأمريكية مع السيليبين.

حدد هذا النهج كارفيديلول باعتباره الشريك الأقوى. عند استخدامهما معًا، أدى الدواءان إلى تقليل تراكم الكولاجين بشكل كبير وإيقاف نشاط خلايا الكبد المنتجة للندبات في خلايا الإنسان والفئران المزروعة في المختبر، ويعملان باستمرار بشكل أفضل من أي عقار بمفرده.

وقد ساعدت الاختبارات الإضافية على الحيوانات الباحثين على تحسين العلاج. ووجدوا أن نسبة جرعة ثابتة محددة تبلغ 50:1 (سيليبين إلى كارفيديلول) أنتجت النتائج الأكثر موثوقية وقوة. عند هذه النسبة، أدى مزيج الأدوية إلى تقليل تلف الكبد والالتهابات والتندب بشكل كبير في الفئران. زادت التحسينات مع الجرعة وكانت أقوى من تلك التي شوهدت مع السمنة حامض، وهو دواء يستخدم غالبًا للمقارنة في أبحاث التليف.

كشفت تجارب إضافية عن سبب عمل زوج الأدوية معًا بشكل جيد. يعمل هذا المزيج على حجب نظام اتصال رئيسي داخل الخلايا يتحكم في تكوين الندبات، خاصة عن طريق إيقاف الإشارات التي تخبر خلايا الكبد بمواصلة إنتاج الأنسجة الندبية. قدم هذا تفسيرًا بيولوجيًا واضحًا للتأثيرات القوية المضادة للليف التي شوهدت في الدراسة.

بشكل عام، تشير النتائج إلى نهج عملي جديد لعلاج تليف الكبد باستخدام الأدوية المعاد استخدامها. يتم بالفعل وصف كل من السيليبين والكارفيديلول بشكل شائع، ولهما سجلات سلامة راسخة، كما أنهما غير مكلفين نسبيًا. ولهذا السبب، يمكن أن ينتقل هذا المزيج بسرعة إلى الاختبارات السريرية ويساعد في تلبية الاحتياجات الطبية الرئيسية التي لم تتم تلبيتها. وعلى نطاق أوسع، توضح الدراسة كيف يمكن للاختبار المنهجي للأدوية الموجودة معًا أن يكشف عن مجموعات علاجية قوية وغير متوقعة.

المرجع: “إن مزيج السيليبين والكارفيديلول يخفف من تليف الكبد عن طريق تثبيط Wnt/ب– إشارات الكاتينين “بقلم آن تشين، وشياوتشاي تشو، وهوزهي جيانغ، وماوشينغ قونغ، وشوانغ كوي، وجوانجي وانغ، وهونغ وانغ، وهايبينغ هاو، 24 نوفمبر 2025، تارجتومي.

DOI: 10.48130/targetome-0025-0009

لا تفوت أي اختراق: انضم إلى النشرة الإخبارية SciTechDaily.
تابعونا على جوجل و أخبار جوجل.