حدد العلماء خللًا صغيرًا في إنزيم GPX4 يمنع الخلايا العصبية من الدفاع عن نفسها. هذه الطفرة، الموجودة لدى الأطفال الذين يعانون من شكل نادر من الخرف المبكر، تعطل حلقة صغيرة يستخدمها الإنزيم لحماية أغشية الخلايا.

أكدت الدراسات المختبرية والحيوانية فقدان الخلايا العصبية على نطاق واسع عند فشل GPX4. وتشير النتائج إلى وجود علاقة أعمق بين هذه العملية وأنواع أخرى من الخرف.

لماذا تموت الخلايا العصبية في الخرف

لماذا تموت الخلايا العصبية في الخرف – وهل يمكن إبطاء هذه العملية؟ قدم فريق بحث دولي بقيادة البروفيسور ماركوس كونراد، مدير معهد الأيض وموت الخلايا في هيلمهولتز ميونيخ ورئيس قسم بيولوجيا الأكسدة والاختزال في الجامعة التقنية في ميونيخ (TUM)، تقريرًا في خلية كيف تستخدم الخلايا العصبية نظامًا مدمجًا لحماية نفسها من موت الخلايا الحديدية.

محور هذه الحماية هو سيلينوينزيم الجلوتاثيون بيروكسيداز 4 (GPX4). تؤدي طفرة واحدة في الجين المسؤول عن GPX4 إلى تعطيل جزء غير معروف سابقًا من وظيفة الإنزيم. أما بالنسبة للأطفال الذين يرثون هذه الطفرة، فإن النتيجة هي الإصابة بالخرف الشديد في بداية ظهوره. في ظل الظروف العادية، يقوم GPX4 بإدخال حلقة بروتينية قصيرة – توصف بأنها “زعنفة” – في الجانب الداخلي للغشاء العصبي. وهذا يسمح للإنزيم بتحييد بيروكسيدات الدهون، وهي جزيئات ضارة من شأنها أن تلحق الضرر بالخلية.

كيف يحمي جهاز GPX4 “Fin” الخلايا العصبية

يقول كونراد: “إن جهاز GPX4 يشبه إلى حد ما لوح ركوب الأمواج”. “مع غمر زعانفه في غشاء الخلية، فإنه يسير على طول السطح الداخلي ويزيل سموم بيروكسيدات الدهون بسرعة أثناء تقدمه.” في الأطفال الذين يعانون من الخرف المبكر، تغير طفرة نقطية هذه الحلقة الشبيهة بالزعانف. تمنع البنية المتغيرة GPX4 من التثبيت في الغشاء، مما يؤدي إلى تراكم بيروكسيدات الدهون. عندما تتراكم هذه الجزيئات، فإنها تضعف الغشاء، وتؤدي إلى الإصابة بمرض التصلب الحديدي، وفي النهاية تتسبب في تمزق الخلايا العصبية وموتها.

بدأ المشروع بثلاثة أطفال في الولايات المتحدة يعانون من شكل نادر للغاية من الخرف في مرحلة الطفولة المبكرة. ويشترك الثلاثة في نفس الطفرة في جين GPX4، المعروف باسم R152H. وباستخدام خلايا من طفل مصاب، أعاد الفريق برمجة العينات إلى حالة تشبه الخلايا الجذعية. ثم تم استخدام هذه الخلايا الجذعية لإنشاء خلايا عصبية قشرية وهياكل ثلاثية الأبعاد تشبه أنسجة الدماغ المبكرة، والمعروفة باسم عضيات الدماغ.

الأدلة من نماذج الفأر وتحليل البروتين

ولمعرفة كيفية تأثير الطفرة على الكائن الحي بأكمله، أدخل الباحثون متغير R152H في نموذج فأر. وقد سمح لهم ذلك بتغيير وظيفة GPX4 على وجه التحديد في أنواع مختلفة من الخلايا العصبية. عندما أصبح GPX4 ضعيفًا، أصيبت الفئران ببطء بمشاكل حركية خطيرة، وتعرضت لفقدان الخلايا العصبية في القشرة الدماغية والمخيخ، وأظهرت تفاعلات التهابية عصبية قوية. تطابقت هذه السمات بشكل وثيق مع ما شوهد في الأطفال المصابين وتشبه الأنماط النموذجية للأمراض التنكسية العصبية.

وفي الوقت نفسه، فحص الفريق التغيرات في مستويات البروتين في النموذج التجريبي. العديد من البروتينات التي تزيد أو تنقص مرض الزهايمر أظهر المرض تغيرات مماثلة في الفئران التي تفتقر إلى GPX4 الوظيفي. يشير هذا التداخل إلى أن الإجهاد الحديدي قد يساهم ليس فقط في اضطراب الطفولة النادر هذا، ولكن أيضًا في أشكال أكثر انتشارًا من الخرف.

إعادة التفكير في جذور الخرف

تقول الدكتورة سفينيا لورينز، واحدة من أوائل مؤلفي الدراسة: “تشير بياناتنا إلى أن مرض التصلب الحديدي يمكن أن يكون قوة دافعة وراء موت الخلايا العصبية – وليس مجرد تأثير جانبي”. “حتى الآن، ركزت أبحاث الخرف في كثير من الأحيان على رواسب البروتين في الدماغ، ما يسمى لويحات أميلويد بيتا. نحن الآن نركز بشكل أكبر على الأضرار التي تلحق بأغشية الخلايا والتي تؤدي إلى هذا التدهور في المقام الأول.”

أظهرت الاختبارات المبكرة أن منع التصلب الحديدي يمكن أن يبطئ موت الخلايا الناجم عن فقدان GPX4 في كل من مزارع الخلايا والفئران. يقول الدكتور توبياس سيبت، طبيب أمراض الكلى في مستشفى جامعة LMU في ميونيخ والمؤلف الأول المشارك: “هذا دليل مهم على المبدأ، لكنه ليس علاجًا بعد”. ويضيف الدكتور آدم وحيدة، وهو أيضًا مؤلف أول للدراسة: “على المدى الطويل، يمكننا أن نتخيل استراتيجيات جينية أو جزيئية لتحقيق الاستقرار في نظام الحماية هذا. ولكن في الوقت الحالي، من الواضح أن عملنا يظل في مجال الأبحاث الأساسية”.

يكشف التعاون طويل الأمد عن تفاصيل جزيئية أساسية

تأتي هذه النتائج من شبكة بحثية تم إنشاؤها على مدار سنوات عديدة، وتجمع بين علم الوراثة والبيولوجيا الهيكلية وأبحاث الخلايا الجذعية وعلم الأعصاب عبر مواقع دولية متعددة.

يقول ماركوس كونراد: “لقد استغرقنا ما يقرب من 14 عامًا لربط عنصر هيكلي صغير لم يتم التعرف عليه بعد من إنزيم واحد بمرض بشري خطير”. “تُظهر مثل هذه المشاريع بوضوح سبب حاجتنا إلى تمويل طويل الأجل للأبحاث الأساسية والفرق الدولية متعددة التخصصات إذا أردنا أن نفهم حقًا الأمراض المعقدة مثل الخرف وغيره من أمراض التنكس العصبي.”

المرجع: بيرنهارد، بيرنهارد، بيرنهارد ألدروفاندي، دانييل ف. كايمينا، ميشيما إيكان، بيرين فيرموندن، إريكا بيركل، فرانسيس، فرانسيس. ريزولو أيالا، نابوتيان فالتا، آنا بيرتيك، آنا بيرتيك، تانيا أورشمان، إميلي سانت أماليا دولجا. إنريكو جلاب، جان لويرنز، بوبير باستيان، كريستيان سيبين، ما ستيناكر، هانز زيشكا، آنا جارسيا سايز، آنا تيتز، ساناث كومار راميش، سكوت أيتون، أشوك كومار، أشوك كومار. إم بوبوفيتش وماركوس كونراد، 4 ديسمبر 2025، خلية.
دوى: 10.1016/j.cell.2025.11.014

لا تفوت أي اختراق: انضم إلى النشرة الإخبارية SciTechDaily.
تابعونا على جوجل و أخبار جوجل.