الحقن المضادة للشيخوخة تعيد نمو غضروف الركبة وتمنع التهاب المفاصل

العلاج الذي يمنع البروتين المرتبط بالعمر يعيد الغضروف في المفاصل المتقدمة في السن والمصابة عن طريق إعادة برمجة الخلايا الموجودة بدلاً من استخدام الخلايا الجذعية.

الباحثون في طب ستانفورد أفاد باحثون أن حجب البروتين المرتبط بالشيخوخة يمكن أن يعيد الغضروف الذي يتآكل بشكل طبيعي في ركبتي الفئران الأكبر سنًا. وفي الدراسة، لم يقتصر العلاج عن طريق الحقن على إعادة بناء الغضروف فحسب، بل أوقف أيضًا تطور التهاب المفاصل بعد إصابات الركبة المشابهة لتمزق الرباط الصليبي الأمامي، وهو أمر شائع بين الرياضيين والبالغين النشطين. ويجري بالفعل اختبار نسخة من العلاج نفسه تعتمد على حبوب منع الحمل في تجارب سريرية تهدف إلى علاج ضعف العضلات المرتبط بالشيخوخة.

كما استجابت أنسجة الركبة البشرية التي تم جمعها أثناء عمليات استبدال المفاصل بشكل إيجابي للعلاج. بدأت هذه العينات، التي تشمل كلا من السقالات أو المصفوفة خارج الخلية الداعمة للمفصل، والخلايا الغضروفية المنتجة للغضاريف، في تكوين غضروف جديد يعمل بشكل طبيعي.

وتشير هذه النتائج مجتمعة إلى إمكانية استعادة الغضاريف المفقودة بسبب الشيخوخة أو التهاب المفاصل في يوم من الأيام باستخدام حقنة موضعية أو دواء عن طريق الفم، مما قد يلغي الحاجة إلى جراحة استبدال الركبة أو الورك.

استهداف السبب الجذري لالتهاب المفاصل العظمي

وبدلاً من تخفيف الأعراض، يعمل العلاج من خلال معالجة السبب الكامن وراء التهاب المفاصل العظمي. تؤثر حالة المفاصل التنكسية هذه على واحد من كل خمسة بالغين تقريبًا في الولايات المتحدة وتولد ما يقدر بنحو 65 مليار دولار من تكاليف الرعاية الصحية المباشرة كل عام. في الوقت الحاضر، لا يوجد دواء متاح يمكنه إيقاف المرض أو عكس اتجاهه، مما يترك إدارة الألم واستبدال المفاصل كخيارات العلاج الأولية.

يستهدف العلاج بروتينًا يسمى 15-PGDH، والذي يصبح أكثر وفرة مع تقدم الجسم في العمر ويصنف على أنه جيروزيم. وتلعب الإنزيمات الجيروزيمية، التي وصفها نفس فريق البحث لأول مرة في عام 2023، دورًا مركزيًا في الشيخوخة من خلال المساهمة في التدهور التدريجي لوظيفة الأنسجة. في الفئران، يعد ارتفاع مستويات 15-PGDH عاملاً رئيسياً في فقدان قوة العضلات الذي يحدث مع تقدم العمر. عندما يحجب العلماء هذا البروتين باستخدام جزيء صغير، تظهر الفئران الأكبر سنًا مكاسب في كتلة العضلات والقدرة على التحمل. في المقابل، فإن إجبار الفئران الصغيرة على إنتاج 15-PGDH يؤدي إلى ضعف وتقلص عضلاتها. كما تم ربط البروتين بتجديد العظام والأعصاب وخلايا الدم.

وفي تلك الأنسجة، يعتمد الإصلاح على تنشيط وتخصص الخلايا الجذعية الخاصة بالأنسجة. يتصرف الغضروف بشكل مختلف. بدلًا من الاعتماد على الخلايا الجذعية، تقوم الخلايا الغضروفية بتغيير نشاطها الجيني بطرق تستعيد حالة أكثر شبابًا، مما يسمح بحدوث التجدد دون تدخل الخلايا الجذعية.

وقالت هيلين بلاو، أستاذة علم الأحياء الدقيقة والمناعة: “هذه طريقة جديدة لتجديد الأنسجة البالغة، ولها وعد سريري كبير لعلاج التهاب المفاصل بسبب الشيخوخة أو الإصابة”. “كنا نبحث عن الخلايا الجذعية، لكن من الواضح أنهم لم يكونوا متورطين. إنه أمر مثير للغاية.”

بلاو، الذي يدير مختبر باكستر لبيولوجيا الخلايا الجذعية وهو أستاذ مؤسسة دونالد إي وديليا بي باكستر، ونيدي بوتاني، دكتوراه، أستاذ مشارك في جراحة العظام، هم المؤلفون الرئيسيون للبحث، الذي كان في علوم. مدرس جراحة العظام مامتا سينجلا، دكتوراه، وباحث ما بعد الدكتوراه السابق يو شين (ويل) وانغ، دكتوراه، هم المؤلفون الرئيسيون للدراسة. يعمل وانغ الآن أستاذًا مساعدًا في معهد سانفورد بورنهام في سان دييغو.

“تجديد دراماتيكي”

وقال بوتاني: “يعاني ملايين الأشخاص من آلام المفاصل وتورمها مع تقدمهم في السن”. “إنها حاجة طبية ضخمة لم تتم تلبيتها. حتى الآن، لا يوجد دواء يعالج بشكل مباشر سبب فقدان الغضاريف. لكن مثبط الجيروزيم هذا يسبب تجديدًا كبيرًا للغضروف بشكل يتجاوز ما تم الإبلاغ عنه استجابة لأي دواء أو تدخل آخر.”

هناك ثلاثة أنواع رئيسية من الغضروف في جسم الإنسان. الأول، الغضروف المرن، وهو ناعم ومرن ويشكل هياكل مثل الأذن الخارجية. أما النوع الثاني، وهو الغضروف الليفي، فهو كثيف وقوي، ويمتص الصدمات في مناطق مثل ما بين فقرات العمود الفقري. أما الثالث، وهو الغضروف الزجاجي، فهو أملس ولامع، ويوفر سطحًا منخفض الاحتكاك للتشحيم والمرونة في المفاصل مثل الكاحلين والوركين والكتفين وأجزاء من الركبة. الغضروف الهياليني — المعروف أيضًا باسم الغضروف المفصلي — هو الغضروف الأكثر تأثرًا بالتهاب المفاصل العظمي.

يحدث التهاب المفاصل العظمي عندما يتعرض المفصل للضغط بسبب الشيخوخة أو الإصابة أو السمنة. تبدأ الخلايا الغضروفية في إطلاق جزيئات مؤيدة للالتهابات وتكسير الكولاجين، وهو البروتين الهيكلي الأساسي للغضروف. عندما يتم فقدان الكولاجين، يرق الغضروف ويلين؛ ويسبب الالتهاب المصاحب تورم المفاصل والألم، وهي من السمات المميزة للمرض. في الظروف العادية، نادرا ما يتجدد الغضروف المفصلي. على الرغم من أنه تم التعرف على بعض مجموعات الخلايا الجذعية أو الخلايا السلفية القادرة على توليد الغضاريف في العظام، إلا أن محاولات تحديد مجموعات مماثلة من الخلايا في الغضروف المفصلي لم تنجح.

أظهرت الأبحاث السابقة التي أجراها مختبر بلاو أن جزيء يسمى البروستاجلاندين E2 ضروري لوظيفة الخلايا الجذعية العضلية. 15-PGDH يتحلل البروستاجلاندين E2. تثبيط نشاط 15-PGDH، أو زيادة مستويات البروستاجلاندين E2، يدعم تجديد العضلات التالفة والأعصاب والعظام والقولون والكبد وخلايا الدم في الفئران الصغيرة.

تساءل بلاو وبوتاني وزملاؤهما عما إذا كان 15-PGDH قد يلعب أيضًا دورًا في شيخوخة الغضاريف والمفاصل. لقد أرادوا معرفة ما إذا كان هناك مسار مماثل يساهم في فقدان الغضاريف بسبب الشيخوخة أو استجابة للإصابة. وعندما قارنوا كمية 15-PGDH في غضروف الركبة لدى الفئران الصغيرة مقابل الفئران الكبيرة في السن، رأوا أن مستويات الجيروزيم، كما هو الحال في الأنسجة الأخرى، زادت بمقدار الضعف تقريبًا مع تقدم العمر.

قاموا بعد ذلك بتجربة حقن الحيوانات المسنة بعقار جزيئي صغير يثبط نشاط 15-PGDH، أولاً في البطن، مما يؤثر على الجسم بأكمله، ثم مباشرة في المفصل. وفي كل حالة، كان غضروف الركبة، الذي كان أرق بشكل ملحوظ وأقل وظيفية في الحيوانات الأكبر سنا مقارنة بالفئران الأصغر سنا، أكثر سمكا عبر سطح المفصل. أكدت تجارب أخرى أن الخلايا الغضروفية الموجودة في المفصل كانت تولد غضروفًا زجاجيًا أو مفصليًا، بدلاً من غضروف ليفي أقل وظيفية.

وقال بوتاني: “لقد فاجأنا تجديد الغضروف إلى هذا الحد في الفئران المسنة”. “كان التأثير رائعًا.”

معالجة تمزقات الرباط الصليبي الأمامي

وقد لوحظت نتائج مماثلة في الحيوانات التي تعاني من إصابات في الركبة مثل تمزقات الرباط الصليبي الأمامي التي تحدث بشكل متكرر عند الأشخاص المشاركين في الألعاب الرياضية مثل كرة القدم وكرة السلة والتزلج التي تتطلب التمحور المفاجئ أو التوقف أو القفز. في حين أنه يمكن إصلاح التمزقات جراحيًا، فإن حوالي 50٪ من الأشخاص يصابون بالتهاب المفاصل العظمي في المفصل المصاب خلال حوالي 15 عامًا.

ووجد الباحثون أن سلسلة من الحقن مرتين في الأسبوع لمدة أربعة أسابيع من مثبط الجيروزيم بعد الإصابة قللت بشكل كبير من فرصة الإصابة بالتهاب المفاصل العظمي لدى الفئران. كانت لدى الحيوانات التي عولجت بدواء تحكم مستويات 15-PGDH أعلى بمرتين من أقرانها غير المصابة، وقد أصيبت بالتهاب المفاصل العظمي في غضون أربعة أسابيع.

كما تحركت الحيوانات المعالجة بمثبط الجيروزيم بشكل أكثر شيوعًا ووضعت وزنًا أكبر على مخلب الساق المصابة مقارنة بالحيوانات غير المعالجة.

وقال بلاو: “من المثير للاهتمام أن البروستاجلاندين E2 متورط في الالتهاب والألم”. “لكن هذا البحث يظهر أنه، عند المستويات البيولوجية الطبيعية، يمكن للزيادات الصغيرة في البروستاجلاندين E2 أن تعزز عملية التجديد”.

أظهر التحقيق الدقيق للخلايا الغضروفية في مفاصل الفئران المسنة والفئران الصغيرة أن الخلايا الغضروفية القديمة أظهرت جينات أكثر ضررًا مرتبطة بالالتهاب وتحويل الغضروف الزجاجي إلى عظام غير مرغوب فيها، وعدد أقل من الجينات المشاركة في تطور الغضاريف.

إعادة برمجة الخلايا الغضروفية بدون الخلايا الجذعية

وتمكن الباحثون أيضًا من تحديد الفئات الفرعية للخلايا الغضروفية القديمة التي تغير أنماط التعبير الجيني بعد العلاج. واحد، الذي يعبر عن 15-PGDH والجينات المشاركة في تدهور الغضاريف، انخفض معدل انتشاره من 8٪ إلى 3٪ بعد العلاج. آخر، الذي لا يعبر عن 15-PGDH ولكنه يعبر عن الجينات المشاركة في إنتاج الغضروف الليفي، انخفض أيضًا انتشاره: من 16% إلى 8% بعد العلاج.

المجموعة الثالثة، التي لا تنتج 15-PGDH والتي تعبر عن الجينات المشاركة في تكوين الغضروف الهياليني والحفاظ على المصفوفة خارج الخلية اللازمة لوظيفتها، زادت في انتشارها بعد العلاج من 22٪ إلى 42٪. تشير النتائج إلى تحول عام في التعبير الجيني بعد العلاج إلى تركيبة غضروفية أكثر شبابًا، دون مشاركة الخلايا الجذعية أو السلفية.

وأخيرًا، درس الباحثون أنسجة الغضاريف البشرية التي تمت إزالتها من المرضى الذين يعانون من التهاب المفاصل العظمي والذين يخضعون لاستبدال الركبة بالكامل. أظهرت الأنسجة المعالجة بمثبط 15-PGDH لمدة أسبوع واحد مستويات أقل من الخلايا الغضروفية المعبرة عن 15-PGDH وانخفاض تدهور الغضروف وجينات الغضاريف الليفية مقارنة بالأنسجة الضابطة وبدأت في تجديد الغضروف المفصلي.

وقال بوتاني: “إن الآلية مذهلة للغاية وغيرت وجهة نظرنا حول كيفية حدوث تجديد الأنسجة”. “من الواضح أن مجموعة كبيرة من الخلايا الموجودة بالفعل في الغضاريف تعمل على تغيير أنماط التعبير الجيني الخاصة بها. ومن خلال استهداف هذه الخلايا للتجديد، قد تكون لدينا فرصة للحصول على تأثير إجمالي أكبر سريريًا”.

وأضاف بلاو: “أظهرت المرحلة الأولى من التجارب السريرية لمثبط 15-PGDH لضعف العضلات أنه آمن وفعال لدى متطوعين أصحاء. ونأمل أن يتم إطلاق تجربة مماثلة قريبًا لاختبار تأثيره في تجديد الغضروف. نحن متحمسون جدًا لهذا الإنجاز المحتمل. تخيل إعادة نمو الغضاريف الموجودة وتجنب استبدال المفاصل”.

المرجع: “تثبيط هيدروجيناز 15-هيدروكسي بروستاجلاندين يعزز تجديد الغضاريف” بقلم مامتا سينجلا، يو شين وانج، إيلينا مونتي، يودهيشتار بيدي، براناي أغاروال، شيكي سو، سارة أنسيل، مايكو هيرمزاير، نيتيا ديفيسيتي، أكشاي باندي، محسن أفشار باكوشلي، أديليدا ر. بالا، ستيوارت جودمان، هيلين إم بلاو ونيدي بوتاني، 27 نوفمبر 2025. علوم.
دوى: 10.1126/science.adx6649

ساهم في هذا العمل باحثون من معهد سانفورد بورنهام بريبيس للاكتشاف الطبي.

تم تمويل الدراسة من قبل المعاهد الوطنية للصحة (منح R01AR070864، R01AR077530، R01AG069858 وR00NS120278)، مؤسسة باكستر لبيولوجيا الخلايا الجذعية، مؤسسة لي كا شينغ، معهد ستانفورد للقلب والأوعية الدموية، درب التبانة مؤسسة الأبحاث، والمعاهد الكندية لأبحاث الصحة، ومنحة ستانفورد التجريبية للأبحاث التحويلية والطب التطبيقي، وزمالة جلاكسو سميث كلاين السير جيمس بلاك لما بعد الدكتوراه، وزمالة ستانفورد دين لما بعد الدكتوراه.

بلاو وبوتاني وغيرهم من المؤلفين المشاركين هم مخترعون في طلبات براءات الاختراع التي تحتفظ بها جامعة ستانفورد فيما يتعلق بتثبيط 15-PGDH في الغضاريف وتجديد الأنسجة والأعضاء المرخصة لشركة Epirium Bio. Blau هي أحد مؤسسي Myoforte/Epirium، وهي تمتلك الأسهم وخيارات الأسهم في الشركة.

لا تفوت أي اختراق: انضم إلى النشرة الإخبارية SciTechDaily.
تابعونا على جوجل و أخبار جوجل.