أثبت التوصل إلى لقاح شامل للإنفلونزا أنه أمر صعب، فهل يمكن أن يكون ممكنًا في النهاية؟

في فبراير 2014، حاولت منظمة الصحة العالمية التنبؤ بسلالات الأنفلونزا التي ستشكل أكبر تهديد في موسم الأنفلونزا في نصف الكرة الشمالي لذلك العام. لقد فشلت.

وعلى أساس بيانات المراقبة التي كانت تنتشر على أساسها السلالات، اختارت منظمة الصحة العالمية أربع سلالات من شأنها أن تصبح الأساس للقاح ذلك العام. إحداهما كانت سلالة فيروس H3N2 التي كانت الأكثر انتشارًا من هذا النوع الفرعي تحديدًا، في تلك اللحظة. ولكن بحلول الوقت الذي كان فيه اللقاح يشق طريقه إلى أحضان الناس في ذلك الخريف، كانت نسخة مختلفة من الفيروس قد سيطرت – وكان اللقاح فعالاً بنسبة 6٪ فقط في الحماية منه.¹. وكان موسم الأنفلونزا في نصف الكرة الشمالي في ذلك العام أشد شدة من المواسم الخمسة التي سبقته، واستمر لأسابيع أطول من أي موسم آخر في العقد السابق.

أضواء الطبيعة: الأنفلونزا

يمكن الحد من مشكلة الانجراف المستضدي هذه – عندما تتسبب الطفرات الجينية في تغيير مكونات فيروس الأنفلونزا، ويتطور بعيدًا عن اللقاحات المصممة لإبقائه تحت السيطرة – من خلال تطوير لقاح عالمي للأنفلونزا. يمكن للحقنة التي توفر تغطية واسعة النطاق ضد مجموعة واسعة من السلالات أن تحسن الفعالية بشكل كبير من تقليل المخاطر بنسبة 40-60٪ التي تحققها لقاحات الأنفلونزا عادةً². كما أنه سيلغي الحاجة إلى اجتماعات منظمة الصحة العالمية مرتين سنويًا للتنبؤ بالسلالات الفيروسية التي يجب الوقاية منها، والاندفاع اللاحق لتصنيع اللقاح وحاجة الناس إلى التطعيم عامًا بعد عام.

بعض الاستراتيجيات لتحسين فعالية لقاح الأنفلونزا وتقليل الحاجة إلى الجرعات السنوية وصلت إلى مرحلة التجارب السريرية المبكرة³. يتمثل أحد التوجهات الرئيسية لهذه الجهود في إقناع الجهاز المناعي بالاستجابة لجزء من فيروس الأنفلونزا الذي لا يعيره سوى القليل من الاهتمام في العادة. في العادة، ينتج الجهاز المناعي أجسامًا مضادة تركز على جزء معين من الراصة الدموية، وهو بروتين موجود على سطح الفيروس يسمح له بدخول الخلايا. تلتصق الأجسام المضادة بالراصة الدموية وتمنع الفيروس من الارتباط. يحتوي الهيماجلوتينين على 18 نوعًا فرعيًا: H1 إلى H18. ولسوء الحظ، يمكن أن يتطور الهيماجلوتينين بسرعة، ويغير شكله بحيث لا تتمكن الأجسام المضادة من الارتباط به. يقول فلوريان كرامر، اختصاصي اللقاحات في كلية إيكان للطب في ماونت سيناي بنيويورك: “ما نحاول القيام به هو خداع الجهاز المناعي لمهاجمة جزء من فيروس الأنفلونزا الذي لا يهاجمه عادةً”.

الهيماجلوتينين عبارة عن ساق، يرتفع من سطح الفيروس، ويعلوه رأس على شكل كرة. يركز الجهاز المناعي معظم جهوده هنا. يقول كرامر: “يبرز مجال الرأس خارج الفيروس، لذلك من السهل جدًا على مستقبلات الخلايا البائية، التي تصبح في النهاية أجسامًا مضادة، أن تتعرف على هذا الجزء”. “الساق مخفي قليلاً.” يتعامل كرامر مع هذا باعتباره تحديًا، ويحاول تضخيم الاستجابة المناعية لساق الراصة الدموية.

وهناك بروتين آخر يسمى النورامينيداز، والذي يساعد الفيروس على الانتشار إلى خلايا أخرى، ويحتوي على 11 نوعًا فرعيًا. على الرغم من أن الفيروسات التي تحتوي على أي مزيج من هذه الأنواع الفرعية من الراصة الدموية والنورامينيداز يمكن أن تصيب البشر، إلا أن النوعين المنتشرين حاليًا بين البشر هما H1N1 وH3N2. يقوم كرامر وزملاؤه بإنشاء نسخ جديدة من الفيروس عن طريق أخذ سيقان H1 واستبدال الرؤوس بأخرى من أنواع فرعية أخرى، مثل H14 أو H8. وبصرف النظر عن الأطفال حديثي الولادة، فإن معظم الأشخاص إما أصيبوا بالأنفلونزا أو تم تطعيمهم ضدها – أو كليهما – وبالتالي لديهم استجابة مناعية موجودة مسبقًا. عندما يتم تقديم بروتين الكيميرا (على سبيل المثال، ساق H1 ورأس H8) يتعرف الجهاز المناعي على الجزء الذي رآه من قبل (الساق) ويتفاعل معه. يقول كرامر: “هذا يضعف الاستجابة للرأس ويقوي الاستجابة لهذه الساق”.

ومن المفترض أن يؤدي رد الفعل الأقوى تجاه الساق بدوره إلى زيادة صعوبة تجنب الفيروس للاستجابة المناعية. يلعب الساق دورًا حاسمًا في السماح للفيروس بالاندماج مع الخلية المضيفة، ويخضع لسلسلة من التغييرات الهيكلية أثناء الاندماج. وأي طفرة تتداخل مع تلك التغييرات تجعل الفيروس غير فعال، مما يعني أن الساق لا يمكن أن تتطور استجابة لجهاز المناعة بسهولة مثل الرأس. كما أن الساق لا يختلف كثيرًا بين سلالات الفيروس، لذا فإن المناعة ضد هذا الجزء توفر حماية أوسع.

في عام 2020، اختبر كرامر وزملاؤه لقاحًا في تجربة سريرية صغيرة في المرحلة الأولى³. لقد أظهروا أنه حفز عددًا كبيرًا من الأجسام المضادة لاستهداف ساق H1. وعلى الرغم من أن جائحة كوفيد-19 أوقفت العمل، إلا أنه استؤنف منذ ذلك الحين. ستكون الخطوة التالية هي تجربة نفس الشيء مع ساق H3، والجمع بين الاثنين لمعرفة ما إذا كانت النتيجة تولد استجابة واسعة النطاق مضادة للفيروسات. يقول كرامر: “إن الأمر يسير ببطء، لكنه مستمر”.

وفي جامعة ديوك في دورهام بولاية نورث كارولينا، يحاول عالم الأحياء الدقيقة نيكولاس هيتون أيضًا جعل الجهاز المناعي ينظر إلى ما هو أبعد من رأس الراصة الدموية. هدفه هو جعله يلاحظ مواقع أخرى على الفيروس يمكن أن ترتبط بها الأجسام المضادة، والمعروفة باسم الحواتم. يقول هيتون: “في العادة، يركز الجهاز المناعي على مجال الراصة الدموية في الرأس. وهو مهووس به”. “إذا قمت بإزالته، فستقول، من بين كل ما تبقى، ما الذي يعجبك؟ وهكذا تحصل على هذه الردود على الحواتم الأخرى.”

استخدم هيتون وزملاؤه تحرير الجينات لإنشاء أكثر من 80 ألف نوع مختلف من الراصة الدموية مع تغييرات مختلفة في جزء معين من مجال الرأس، ولكن بنفس الساق⁴. إن تنوع الحواتم في مجال الرأس يعني أن الجهاز المناعي ركز اهتمامه على الساق، مما أدى إلى زيادة كبيرة في الأجسام المضادة للساق عند اختبارها على القوارض والفئران. لكن هيتون لم يرغب في خلق استجابة مناعية جديدة على حساب الاستجابة القديمة. ولذلك، استخدم أيضًا الطرق التقليدية لإنشاء جسيم فيروسي يثير الاستجابة النموذجية التي تركز على الراصة الدموية في الرأس، ثم مزج النوعين لتحقيق مناعة أوسع.

ويبدو أيضًا أن الحواتم المختلفة تحفز بعض المناعة، وقد يساعد الكثير منها في تثبيط الفيروس. يقول هيتون إن الأجسام المضادة المرتبطة بالساق لا تحيد الفيروس فعليًا، لكنها يمكن أن تساعد الجهاز المناعي على التعرف عليه والتخلص منه بشكل أسرع، مما يقلل نظريًا العبء الفيروسي وبالتالي شدة العدوى. يقول هيتون: “الأشخاص الذين كانوا سيبقون عاطلين عن العمل لمدة يومين لن يشعروا حتى بالمرض”. يمكن للأشخاص الذين ربما ماتوا أن يعانيوا من المرض لبضعة أيام فقط. “هذه هي أنواع التحولات التي نعتقد أنه سيتم تحقيقها من خلال انخفاض العبء الفيروسي في الذروة وإزالة الفيروس بشكل أسرع.”

التنبؤ بالتطور

لا تركز جميع الأبحاث على تحفيز الأجسام المضادة للساق. يستخدم تيد روس، عالم اللقاحات والمدير العالمي لتطوير اللقاحات في مركز كليفلاند كلينك فلوريدا للأبحاث والابتكار في بورت سانت لوسي، النمذجة الحاسوبية للعثور على الحواتم الرئيسية للهجوم. يقول روس: “يمتلك البشر بالفعل، بسبب العدوى الطبيعية، الكثير من الأجسام المضادة للساق، وما زلنا نصاب بالأنفلونزا”. “لذلك لا أعرف ما إذا كان نهج الملاحقة سيكون الآلية الوحيدة لنهج عالمي.” ويقول روس إن النتيجة هي أنه “إذا قمت بدمج مستضدات الرأس والساق ومستضدات أخرى وحتى الخلايا التائية، فسيكون لديك لقاح أوسع بكثير من مجرد التركيز على لقاح واحد”.

طور روس وفريقه تقنية للبحث عن التسلسلات الجينية في فيروسات الأنفلونزا التي تقل احتمالية تحورها بمرور الوقت، مما يجعلها أهدافًا أفضل للقاح واسع النطاق. يقول روس إنه منذ أن أصبحت آلات التسلسل عالية الإنتاجية سائدة، في عام 2010 تقريبًا، تم تحديد تسلسل الجينوم لأعداد كبيرة من فيروسات الأنفلونزا، التي جمعها نظام مراقبة عالمي. ولا يشمل ذلك السلالات المعزولة من البشر فحسب، بل يشمل أيضًا المصادر المحتملة الأخرى لعدوى الأنفلونزا، مثل تلك الموجودة في الخنازير والبط.

قام هو وفريقه بتطوير نظام المستضد التفاعلي المحسن حسابيًا (COBRA).⁵. يبحث كوبرا في تلك الجينومات عن تسلسلات لا تتغير إلا قليلاً عبر الفيروسات. تحاكي نماذج التعلم الآلي كيف يمكن أن تتغير تلك التسلسلات المحفوظة نتيجة للضغط التطوري للاستجابة المناعية. وباستخدام البيانات التاريخية وتلك التنبؤات، يمكن للعلماء بعد ذلك تصميم لقاح للفيروس الذي يعتقدون أنه قد يأتي، واختباره. يقول روس: «إننا نسمح للتطور الفيروسي بأن يخبرنا بكيفية صنع لقاحنا».

ولاختبار طريقته، استخدم الفريق بيانات تعود إلى عام 2009 فقط لتصميم لقاح. أعطى الباحثون اللقاح للفئران التي لم تتعرض للأنفلونزا مطلقًا، ثم قاموا بتعريض الفئران لسلالات فيروسية من كل من H1N1 وH3N2 من عام 2009 إلى عام 2019.⁶. وفي نتيجة مشجعة، قدم اللقاح للفئران مستويات جيدة من الحماية ضد هذه السلالات “المستقبلية”.

ومن خلال نهج مختلف تمامًا، يحاول جونا ساشا، عالم الأحياء الجزيئية في جامعة أوريجون للصحة والعلوم في بورتلاند، تجنيد جزء آخر من الجهاز المناعي، وهو الخلايا التائية. وهو يستخدم منصة تم إنشاؤها في الجامعة لتطوير لقاحات ضد فيروس نقص المناعة البشرية (الآن في التجارب السريرية) والسل.

وبدلاً من التركيز على المستضدات السطحية، نظر ساشا وزملاؤه إلى البروتينات الهيكلية الداخلية التي تبني غلاف الفيروس. تعتبر هذه البروتينات بالغة الأهمية لبنية الفيروس لدرجة أن حدوث طفرات كبيرة قد يؤدي إلى تدميره. يقول ساشا: «إن البروتينات الداخلية لا تتغير كثيرًا، لأنها لا تستطيع ذلك».

اختاروا ثلاثة: بروتين مصفوفي، M1؛ بروتين القفيصة النووية. والبوليميريز الفيروسي PB1. ثم قاموا بإدخال تلك العناصر في الفيروس المضخم للخلايا (CMV)، الذي يصيب البشر ولكنه لا يسبب المرض. تعمل الخلايا التائية الموجودة في الأسطح المخاطية للجسم، مثل بطانة الجهاز التنفسي، على فحص الفيروس المضخم للخلايا (CMV). وأعرب ساشا عن أمله في أنه إذا كان الفيروس المضخم للخلايا يحمل بروتينات الأنفلونزا، فإنه سيعمل على تدريب تلك الخلايا التائية على مهاجمة فيروس الأنفلونزا أيضًا.

أنتج هو وفريقه لقاحًا يعتمد على الفيروس الذي تسبب في جائحة الأنفلونزا عام 1918، والذي تم إعادة إنتاجه من العينات الموجودة في الأنسجة المجمدة من الأشخاص المصابين، وحقنوه في قرود المكاك. ثم قام بعد ذلك بتعريض قرود المكاك لفيروس أنفلونزا الطيور H5N1 الخبيث، وهو سبب محتمل للوباء التالي. ماتت جميع القرود الستة غير المحصنة في غضون أسبوع، لكن 6 من أصل 11 حيوانًا تم تطعيمها نجت⁷. وبعبارة أخرى، فإن اللقاح الذي يعتمد على واحد من أقدم فيروسات الأنفلونزا المتاحة يوفر الحماية ضد سلالة تراكمت لها طفرات على مدى قرن من الزمن.

ويأمل ساشا أن تظل هذه الخلايا التائية المقاومة للإنفلونزا في حالة حراسة مدى الحياة، على الرغم من أن مثل هذا اللقاح قد لا يوفر حماية مثالية. ويقول: “أعتقد أنه سيكون أحد مكونات لقاح الأنفلونزا الشامل الناجح”. “أعتقد حقًا أنه عندما يكون لدينا لقاح عالمي للأنفلونزا، فإنه سيعمل على إشراك كل من الخلايا التائية والأجسام المضادة.”

يعتقد العديد من الباحثين أن فكرة وجود لقاح عالمي للأنفلونزا قد تكون مبالغة في الترويج لهذا المفهوم. يقول هيتون: “أنا أكره هذا العنوان”. “أعتقد أننا نقطع وعدًا لا يمكننا الوفاء به أبدًا، حتى قبل بدء البحث. إذا صنعنا لقاحًا أفضل بعشر مرات مما لدينا، فإن ذلك من شأنه أن ينقذ ملايين الأشخاص سنويًا. لكن هذا لن يكون عالميًا بعد”.

يقول روس إن التوصل إلى لقاح عالمي حقيقي قد يستغرق سنوات، إذا كان ذلك ممكنًا. يقول: “سأكون سعيدًا بلقاح يستمر لمدة ثلاث إلى خمس سنوات قبل أن يتم تحديثه”. “سيشكل ذلك تحسنا هائلا. وسيساعد مصنعي اللقاحات. وسيخفض التكاليف. وسيؤدي إلى إنتاج اللقاح على مدار العام بدلا من الإنتاج الموسمي”.