يكشف العلماء أخيراً عن كيفية عمل الخلايا التائية المقاومة للسرطان

قد تحمل آلية “جاك في الصندوق” المخفية داخل الخلايا التائية المفتاح لفتح علاجات مناعية أكثر قوة للسرطان.

على مدى العقد الماضي، كان العلاج المناعي بالخلايا التائية من أكبر القفزات في مجال رعاية مرضى السرطان، والذي يقوم بتدريب جهاز المناعة لدى الشخص على اكتشاف الخلايا الضارة وتدميرها. ومع ذلك، لم يحدد العلماء بشكل كامل الخطوات الدقيقة التي تجعل هذه العلاجات فعالة. وهذه الفجوة مهمة لأن العلاجات المناعية بالخلايا التائية يمكن أن تكون فعالة بشكل ملحوظ في أنواع فرعية معينة من السرطان، لكنها تفشل في علاج معظم أنواع السرطان، ولا تزال الأسباب غير مؤكدة. إن الحصول على صورة أوضح لطريقة عملهم يمكن أن يساعد في توسيع نطاق هذه الفوائد لتشمل عددًا أكبر من المرضى.

نظرة جديدة على مستقبل الخلايا التائية (TCR)

كشف الباحثون في جامعة روكفلر الآن عن تفاصيل مهمة حول مستقبل الخلايا التائية (TCR)، وهو مركب بروتيني رئيسي مضمن في غشاء الخلية ومركزي في علاجات الخلايا التائية. وباستخدام تقنية cryo-EM، قام فريق من مختبر الفحص المجهري الإلكتروني الجزيئي بتصوير المستقبل في إعداد كيميائي حيوي مصمم لتقليد بيئته الأصلية. ووجدوا أن TCR يتصرف مثل جهاز جاك إن ذا بوكس ​​الذي ينفتح عندما يواجه مستضدًا أو جسيمًا آخر مشبوهًا. يتعارض هذا الرأي مع ما اقترحته دراسات سابقة عن التجميد الكهرومغناطيسي للمجمع.

النتائج نشرت اليوم (16 ديسمبر) في اتصالات الطبيعة، أشير إلى طرق جديدة لتحسين وتوسيع نطاق علاجات الخلايا التائية.

“هذا الفهم الأساسي الجديد لكيفية عمل نظام الإشارات قد يساعد في إعادة هندسة الجيل القادم من العلاجات”، كما يقول المؤلف الأول ريان نوتي، وهو مدرس في التحقيق السريري في مختبر فالز وزميل خاص في قسم الطب في مركز ميموريال سلون كيترينج للسرطان، حيث يعالج المرضى الذين يعانون من الأورام اللحمية، أو السرطانات التي تنشأ في الأنسجة الرخوة أو العظام.

يقول فالز، الخبير العالمي في التصوير بالتجميد الكهرومغناطيسي: “إن مستقبل الخلايا التائية هو في الواقع أساس جميع العلاجات المناعية للأورام تقريبًا، لذلك من اللافت للنظر أننا نستخدم النظام ولكن ليس لدينا أي فكرة عن كيفية عمله فعليًا – وهنا تدخل العلوم الأساسية”. “هذا هو أحد أهم الأعمال التي خرجت من مختبري على الإطلاق.”

كيف تتعرف الخلايا التائية على المستضدات وتستجيب لها

يركز مختبر فالز على التقاط صور تفصيلية للمجمعات الجزيئية الكبيرة، وخاصة البروتينات الموجودة في أغشية الخلايا التي تنسق الاتصال بين خارج الخلية وداخلها. TCR هو أحد هذه المجمعات. وهو مصنوع من بروتينات متعددة، وهو يمكّن الخلايا التائية من اكتشاف المستضدات التي تعرضها مجمعات مستضدات الكريات البيض البشرية (HLA) على الخلايا الأخرى. تعتمد علاجات الخلايا التائية على نظام الكشف الطبيعي هذا لحشد الاستجابة المناعية ضد السرطان.

على الرغم من أن الباحثين عرفوا العناصر الأساسية لـ TCR منذ عقود، إلا أن اللحظات الأولى لتنشيطه ظلت لغزًا. وجد نوتي، الذي يعالج مرضى الساركوما كطبيب عالم، أن الأمر محبط لأن العديد من مرضاه لم يستفيدوا من العلاج المناعي بالخلايا التائية، وأراد أن يفهم السبب.

ويقول: “إن تحديد ذلك من شأنه أن يساعدنا على فهم كيفية وصول المعلومات من خارج الخلية، حيث يتم تقديم هذه المستضدات بواسطة HLAs، إلى داخل الخلية، حيث يتم تشغيل الإشارة على الخلية التائية”.

نوتي، الذي حصل على درجة الدكتوراه. في علم الأحياء المجهرية البنيوية في روكفلر قبل الانتقال إلى علم الأورام، اقترح على والز أن يلقوا نظرة فاحصة على المشكلة معًا.

تكشف الأقراص النانوية والأغشية المخصصة عن حالة TCR مخفية

تشتهر مجموعة فالز ببناء بيئات غشائية مخصصة تحاكي البيئة الأصلية لبروتينات غشائية معينة. يقول والز: “يمكننا تغيير التركيب الكيميائي الحيوي، وسمك الغشاء، والتوتر والانحناء، والحجم، وجميع أنواع المعلمات التي نعرفها لها تأثير على البروتين المدمج”.

في هذه الدراسة، هدف الباحثون إلى إعادة خلق بيئة شبيهة بالبيئة الأصلية لـ TCR ومراقبة كيفية تصرفه. لقد وضعوا المستقبل في قرص نانوي، وهو عبارة عن قطعة صغيرة من الغشاء على شكل قرص متماسكة في محلول بواسطة بروتين سقالة يلتف حول حافة القرص. كانت العملية صعبة، وكان تجميع هذه البروتينات الثمانية بشكل صحيح في القرص النانوي أمرًا صعبًا، كما يقول نوتي.

تم إجراء دراسات هيكلية سابقة لـ TCR في المنظفات، والتي غالبًا ما تجرد الغشاء من البروتين. ويشير والز إلى أن هذه كانت الدراسة الأولى التي أعادت المجمع إلى بيئة غشائية.

يُظهر Cryo-EM المستقبل “الزنبرك مفتوحًا”

مع وجود TCR في مكانه، أجرى الفريق تصويرًا بالتبريد. وأظهرت الصور أنه عند الراحة، يأخذ مستقبل الخلية التائية شكلًا مغلقًا ومضغوطًا. وبعد أن ينشطه جزيء مقدم للمستضد، ينفتح المستقبل ويمتد إلى الخارج، كما لو كان يرمي ذراعيه على نطاق واسع.

وكانت تلك النتيجة غير متوقعة. يوضح نوتي: “البيانات التي كانت متاحة عندما بدأنا هذا البحث صورت هذا المجمع على أنه مفتوح وممتد في حالته الخاملة”. “على حد علم أي شخص، فإن مستقبل الخلايا التائية لم يخضع لأي تغييرات تكوينية عند الارتباط بهذه المستضدات. لكننا وجدنا أنه يحدث ذلك، وينفتح مثل نوع من الرافعة في الصندوق.”

ويقول الباحثون إن هناك خيارين كانا حاسمين لرؤية هذا السلوك. أولاً، قاموا بإعداد كوكتيل الدهون الغشائي المناسب لمطابقة TCR في بيئة الجسم الحي. ثانيًا، أعادوا المستقبل إلى ذلك الغشاء باستخدام أقراص نانوية قبل التصوير بتقنية cryo-EM. ووجدوا أن الغشاء السليم يعمل كقيد استقرار يبقي TCR في مكانه حتى التنشيط. عندما يقوم المنظف بإزالة الغشاء، ربما تكون الدراسات السابقة قد أطلقت عن طريق الخطأ مزلاج الرافعة الموجودة في الصندوق وتسببت في فتحه في وقت مبكر جدًا.

يقول فالز: “كان من المهم أن نستخدم خليطًا دهنيًا يشبه غشاء الخلية التائية الأصلي”. “إذا كنا قد استخدمنا نموذجًا للدهون، فلن نرى هذه الحالة الخاملة المغلقة أيضًا.”

ماذا يمكن أن يعني هذا بالنسبة للعلاجات المناعية واللقاحات؟

يعتقد الفريق أن الرؤية الهيكلية الجديدة يمكن أن تساعد في تحسين العلاجات التي تعتمد على مستقبلات الخلايا التائية. يقول نوتي: “إن إعادة هندسة الجيل القادم من العلاجات المناعية تتصدر المخططات من حيث الاحتياجات السريرية غير الملباة”. “على سبيل المثال، يتم استخدام علاجات الخلايا التائية بالتبني بنجاح لعلاج بعض الأورام اللحمية النادرة جدًا، لذلك يمكن للمرء أن يتخيل استخدام أفكارنا لإعادة هندسة حساسية تلك المستقبلات عن طريق ضبط عتبة التنشيط الخاصة بها.”

يقول والز إن العمل قد يدعم أيضًا تطوير اللقاحات. ويضيف فالز: “يمكن استخدام هذه المعلومات لتصميم اللقاح أيضًا”. “يمكن للأشخاص في هذا المجال الآن استخدام بنياتنا لرؤية تفاصيل دقيقة حول التفاعلات بين المستضدات المختلفة التي تقدمها مستقبلات HLA والخلايا التائية. وقد يكون لأنماط التفاعل المختلفة هذه بعض الآثار المترتبة على كيفية عمل المستقبل – وطرق تحسينه.”

المرجع: 16 ديسمبر 2025، اتصالات الطبيعة.
دوى: 10.1038/s41467-025-66939-7

لا تفوت أي اختراق: انضم إلى النشرة الإخبارية SciTechDaily.
تابعونا على جوجل و أخبار جوجل.