اكتشف فريق بحث بقيادة بنسلفانيا كيفية عمل الهيدرالازين، وهو أحد أقدم أدوية ضغط الدم والعلاج القياسي لتسمم الحمل، على المستوى الجزيئي. وفي هذه العملية، توصلوا إلى نتيجة غير متوقعة: يمكنها أيضًا إيقاف نمو أورام الدماغ العدوانية.

على مدار السبعين عامًا الماضية، كان الهيدرالازين دواءً بالغ الأهمية في الممارسة السريرية، حيث كان بمثابة علاج الخط الأول لارتفاع ضغط الدم بشكل خطير، خاصة أثناء الحمل. ومع ذلك، ظل سؤال رئيسي بلا إجابة: "آلية عمله"، أي العملية الجزيئية المحددة التي تسمح له بالعمل بفعالية وأمان وفي مختلف الحالات الطبية.

يقول كيوسوك شيشيكورا، وهو طبيب وعالم في جامعة هارفارد: "إن الهيدرالازين هو أحد أقدم موسعات الأوعية الدموية التي تم تطويرها على الإطلاق، ولا يزال علاج الخط الأول لتسمم الحمل - وهو اضطراب ارتفاع ضغط الدم الذي يمثل 5-15٪ من وفيات الأمهات في جميع أنحاء العالم". جامعة بنسلفانيا. "لقد جاء ذلك من عصر اكتشاف الأدوية" قبل الهدف "، عندما اعتمد الباحثون على ما رأوه في المرضى أولاً وحاولوا لاحقًا فقط شرح البيولوجيا الكامنة وراء ذلك".

وقد نجح شيشيكورا، ومستشاره في مرحلة ما بعد الدكتوراه في جامعة بنسلفانيا، ميغان ماثيوز، ومعاونوهم في حل هذا اللغز الذي طال أمده.

وفي دراسة نشرت في تقدم العلومحدد الفريق العملية الجزيئية وراء تأثيرات الهيدرالازين، وبشكل غير متوقع، كشفوا عن علاقة بيولوجية بين اضطرابات ارتفاع ضغط الدم وسرطان الدماغ. توضح هذه النتائج كيف يمكن للأدوية المستخدمة لفترة طويلة أن تكشف عن إمكانيات علاجية جديدة وقد توجه تطوير أدوية أكثر أمانًا وأكثر استهدافًا لكل من صحة الأم وأورام المخ.

يقول ماثيوز: "لقد أثر تسمم الحمل على أجيال من النساء في عائلتي، ويستمر في التأثير بشكل غير متناسب على الأمهات السود في الولايات المتحدة". "إن فهم كيفية عمل الهيدرالازين على المستوى الجزيئي يوفر طريقًا نحو علاجات أكثر أمانًا وانتقائية لارتفاع ضغط الدم المرتبط بالحمل، مما قد يؤدي إلى تحسين النتائج للمرضى الأكثر عرضة للخطر".

يقوم الهيدرالازين بحظر إنزيم استشعار الأكسجين

اكتشف الفريق أن الهيدرالازين يثبط إنزيمًا يستشعر الأكسجين يُسمى 2-أمينوإيثانيثيول ديوكسيجيناز (ADO)، والذي يعمل كمفتاح جزيئي يشير إلى الأوعية الدموية عند الانقباض.

يقول ماثيوز: "إن ADO يشبه جرس الإنذار الذي يدق في اللحظة التي يبدأ فيها الأكسجين في الانخفاض". "معظم الأنظمة في الجسم تستغرق وقتا طويلا، وعليها أن تنسخ الحمض النووي، يصنع الحمض النووي الريبي، وبناء بروتينات جديدة. ADO يتخطى كل ذلك. إنه يقلب المفتاح الكيميائي الحيوي في ثوانٍ.

يعمل الهيدرالازين عن طريق الارتباط بـ ADO ومنع نشاطه، مما يؤدي بشكل فعال إلى "إسكات" إنذار الأكسجين هذا. مع إيقاف عمل الإنزيم، تظل بروتينات الإشارة التي يكسرها عادةً - والمعروفة باسم منظمات إشارات البروتين G (RGS) - مستقرة.

يقول شيشيكورا إن تراكم بروتينات RGS يخبر الأوعية الدموية بالتوقف عن الانقباض، مما يؤدي بشكل فعال إلى تجاوز إشارة "الضغط". وهذا يقلل من مستويات الكالسيوم داخل الخلايا، وهو ما يسميه “المنظم الرئيسي لتوتر الأوعية الدموية”. ومع انخفاض مستويات الكالسيوم، تسترخي العضلات الملساء في جدران الأوعية الدموية، مما يسبب توسع الأوعية وانخفاض ضغط الدم.

من تسمم الحمل إلى سرطان الدماغ: هدف مشترك

قبل هذه الدراسة، بدأ الباحثون في مجال السرطان والأطباء في الشك في أن ADO مهم في الورم الأرومي الدبقي، حيث يتعين على الأورام البقاء على قيد الحياة في جيوب منخفضة للغاية من الأكسجين، كما يوضح شيشيكورا. تم ربط المستويات المرتفعة من ADO ومنتجاته الأيضية بمرض أكثر عدوانية، مما يشير إلى أن إيقاف هذا الإنزيم يمكن أن يكون استراتيجية قوية، ولكن لم يكن لدى أحد مثبط جيد لاختبار هذه الفكرة.

لمعرفة ما إذا كان الهيدرالازين منافسًا أم لا، عمل شيشيكورا بشكل وثيق مع علماء الكيمياء الحيوية الهيكلية في جامعة تكساس، الذين استخدموا علم البلورات بالأشعة السينية، وهي تقنية تصوير عالية الدقة، لتصور الهيدرالازين المرتبط بالمركز المعدني لـ ADO، ومع علماء الأعصاب في جامعة فلوريدا، الذي اختبر تأثيرات الدواء على خلايا سرطان الدماغ.

ووجدوا أن مسار ADO الذي ينظم تقلص الأوعية الدموية يساعد أيضًا الخلايا السرطانية على البقاء في البيئات منخفضة الأكسجين. على عكس العلاج الكيميائي، الذي يهدف إلى قتل جميع الخلايا بشكل مباشر، عطل الهيدرالازين حلقة استشعار الأكسجين، مما أدى إلى "الشيخوخة" الخلوية، أو حالة نائمة غير مقسمة في خلايا الورم الأرومي الدبقي، مما أدى إلى إيقاف النمو بشكل فعال دون التسبب في مزيد من الالتهاب أو المقاومة.

إطلاق العنان لإمكانات العلاجات الأخرى المنقذة للحياة

تسلط النتائج التي توصلوا إليها الضوء على كيف يمكن للعلاجات القديمة أن تكشف عن إمكانات علاجية جديدة ويمكن أن تساعد في تصميم أدوية أكثر أمانًا وفعالية لكل من صحة الأم وسرطان الدماغ.

ويقولون إن الخطوة التالية هي دفع الكيمياء إلى بناء مثبطات ADO جديدة أكثر تحديدًا للأنسجة وأفضل في عبور أو استغلال نقاط الضعف في الحاجز الدموي الدماغي بحيث تضرب أنسجة الورم بقوة مع الحفاظ على بقية الجسم.

ويعمل ماثيوز أيضًا على مواصلة هندسة الجيل التالي من الحلول الطبية من خلال الكشف عن آليات العلاجات المعروفة منذ فترة طويلة والتي تم اختبارها سريريًا.

يقول ماثيوز: "من النادر أن ينتهي الأمر بعقار قديم للقلب والأوعية الدموية إلى تعليمنا شيئًا جديدًا عن الدماغ، ولكن هذا بالضبط ما نأمل في العثور على المزيد منه - روابط غير عادية يمكن أن تؤدي إلى حلول جديدة".

المرجع: "الهيدرالازين يثبط ديوكسيجيناز السيستامين لعلاج تسمم الحمل والورم الأرومي الدبقي المسن" بقلم كيوسوكي شيشيكورا، جياسونغ لي، ييمينغ تشين، نيت آر ماكنايت، توماس بي كيلي، كاتلين أ. هيكس، شيه وانغ، دونالد إم. أورورك، جيه. مارتن بولينجر جونيور، زيف إيه. بيندر، ويليام إتش. بارسونز، كيريل إيه. مارتيميانوف، أيمين ليو، وميجان إل. ماثيوز، 15 أكتوبر 2025، تقدم العلوم.
دوى: 10.1126/sciadv.adx7687

تم دعم هذا العمل من قبل المعاهد الوطنية للصحة (NIDA 1DP1DA051620، DA036596، وNCI R37CA285434)؛ المؤسسة الوطنية للعلوم (CHE-2204225)؛ جمعية السرطان الأمريكية (129784-IRG-16-188-38-IRG)؛ ومنحة المبادرة الجديدة لمؤسسة تشارلز إي كوفمان؛ صندوق أبحاث الجامعة؛ ومؤسسة أستيلاس لأبحاث الاضطرابات الأيضية؛ وصندوق هربرت وديان بيشوف.

لا تفوت أي اختراق: انضم إلى النشرة الإخبارية SciTechDaily.
تابعونا على جوجل, يكتشف، و أخبار.