يجد العلماء مفتاحًا جزيئيًا يساعد الخلايا السرطانية على تحدي الموت

حدد الباحثون آلية التحكم التي يتم تنشيطها بالإجهاد والتي تساعد خلايا سرطان الثدي على إعادة تشكيل نشاط الجينات من أجل البقاء والنمو.

غالبًا ما تواجه الخلايا ضغوطًا بيئية يمكن أن تلحق الضرر بها أو حتى تقتلها. للبقاء على قيد الحياة، يقومون بتغيير الجينات النشطة بسرعة حتى يتمكنوا من تكوين استجابة وقائية. تواجه الخلايا السرطانية هذا التحدي بشكل أكثر كثافة لأنها تنمو داخل بيئة دقيقة يصعب البقاء فيها بشكل طبيعي. وعلى الرغم من ذلك، فإنها تتمكن من الازدهار، وتنشيط الجينات التي تدعم تكوين أورام أكبر أو تسمح لها بالانتشار في أماكن أخرى من الجسم.

إن الكيفية التي تحول بها الخلايا السرطانية الظروف القاسية إلى ميزة ما زالت غير واضحة. الباحثون في جامعة روكفلر اشتبه في أن الإجابة تتضمن الطريقة التي تكتشف بها آلات النسخ التوتر وتعدل نشاطه. لقد حدد عملهم الآن مفتاحًا جزيئيًا في خلايا سرطان الثدي يعيد توجيه التعبير الجيني نحو النمو وتحمل الإجهاد.

الدراسة التي نشرت في الطبيعة والبيولوجيا الكيميائية، يسلط الضوء على اتجاه جديد واعد لتطوير علاجات السرطان.

يقول المؤلف الأول ران لين، وهو باحث مشارك من مختبر الكيمياء الحيوية والبيولوجيا الجزيئية في جامعة روكفلر: “إن آلية مستوى النسخ هذه التي لم تكن معروفة سابقًا تساعد الخلايا السرطانية على البقاء في الظروف العصيبة، لذا فإن استهدافها يمكن أن يعطل آلية البقاء الرئيسية التي تعتمد عليها بعض أنواع السرطان”. “إنه مثال آخر على كيف يمكن للأبحاث الأساسية أن تفتح طرقًا علاجية واعدة.”

يقول روبرت رويدر، رئيس المختبر: “لقد وجدنا أن هذا التبديل الجزيئي يتوسطه مركب نسخ عام مطلوب عادة لجميع جينات ترميز البروتين”. “ولكن ما كان غير متوقع هو أن وحداته الفرعية الفردية يمكن إعادة توظيفها في العديد من الوظائف الفسيولوجية – بما في ذلك الوظيفة التي تسمح للخلايا السرطانية بالبقاء والنمو في بيئات عالية الضغط.”

خدمات النسخ

الحمض النووي الريبي بوليميريز II، المعروف أيضًا باسم Pol II، هو الإنزيم المسؤول عن نسخ جينات ترميز البروتين في الخلايا حقيقية النواة. حدد رودر Pol II منذ عقود مضت، وغالبًا ما يعمل جنبًا إلى جنب مع مجمع الوسيط، وهو منشط نسخي كبير يتكون من 30 وحدة فرعية، لبدء عملية النسخ التي تؤدي إلى RNA الناضج. يمكن أن تحدث تعديلات إضافية من خلال تعديلات ما بعد النسخ، والتي تؤثر بشكل أكبر على كيفية التعبير عن الجينات.

ضمن مجمع الوسيط، هناك وحدة فرعية مهمة هي MED1. هذا المكون مطلوب لكي يعمل Pol II بشكل صحيح في العديد من أنواع الخلايا، بما في ذلك سرطان الثدي الإيجابي لمستقبلات هرمون الاستروجين (ER+ BC)، والذي يعد من بين أكثر أشكال سرطان الثدي شيوعًا.

أظهرت الأبحاث السابقة التي أجريت على ER+ BC في مختبر رويدر أن تفاعلات مستقبلات هرمون الاستروجين مع MED1 تؤدي إلى تنشيط الجينات – لدرجة أنها يمكن أن تجعل أدوية السرطان الواعدة غير فعالة. هذه النتائج جعلت لين يتساءل عما إذا كان MED1 لعب دورًا في مساعدة الخلايا السرطانية على البقاء على قيد الحياة، وحتى على الازدهار، في الظروف العصيبة.

قرر لين استكشاف ما إذا كان MED1 عبارة عن أسيتيل أم لا. الأسيتيل هو تعديل كيميائي حيوي يتضمن إضافة مجموعة الأسيتيل إلى البروتين، مما قد يغير وظيفته، ويتم الاعتراف به بشكل متزايد لدوره المؤثر على ما يبدو في تطور الورم، والورم الخبيث، ومقاومة الأدوية.

بعد التأكد من أن MED1 قد تم أستيله بالفعل، كان يهدف بعد ذلك إلى فهم كيفية تأثير هذا التعديل على وظيفته، خاصة في ظل الضغط الخلوي. قاموا بتعريض الخلايا لأنواع مختلفة من ظروف الإجهاد، بما في ذلك نقص الأكسجة (نقص الأكسجين)، والإجهاد التأكسدي، والإجهاد الحراري.

تغيير الأسيتيل

واكتشفوا أنه تحت الضغط، يقوم بروتين يسمى SIRT1 بإزالة مجموعات الأسيتيل من MED1 الطبيعي. يمكّن “نزع الأسيتيل” هذا MED1 من التفاعل بشكل أكثر كفاءة مع Pol II، مما يؤدي إلى زيادة إمكانية تنشيط الجينات الواقية.

كما قاموا بإنشاء شكل متحور من MED1 يفتقر إلى ستة مواقع أستلة محددة، مما يجعله غير قابل للأستلة. ثم أدخلوا هذا البروتين الطافر إلى خلايا سرطان الثدي ER+ التي تمت إزالة MED1 فيها باستخدام تقنية كريسبر.

ووجدوا أنه بغض النظر عن كيفية نزع أسيتيل MED1 – سواء من خلال الظروف العصيبة أو عن طريق إزالة قدرته على أن يصبح أسيتيل – فإن خلايا سرطان الثدي التي تحتوي على MED1 منزوع الأسيتيل شكلت أورامًا أسرع نموًا وأكثر مقاومة للضغط.

يقول لين: “يكشف عملنا أن أستلة ونزع أسيتيل MED1 يعمل كمفتاح تنظيمي يساعد الخلايا السرطانية على إعادة برمجة النسخ استجابةً للتوتر، مما يدعم البقاء والنمو”. “في السرطان – وخاصة في سرطان الثدي ER + – قد يتم اختيار هذا المسار أو تكثيفه لدعم النمو غير الطبيعي والبقاء على قيد الحياة. نأمل أن تساعد هذه الأفكار في تطوير الأدوية في المستقبل، خاصة بالنسبة لسرطانات الثدي وربما الأورام الخبيثة الأخرى التي تعتمد على إعادة برمجة الجينات الناجمة عن الإجهاد. “

ويضيف رويدر: “يبدو أن هذا المسار التنظيمي لـ MED1 جزء من نموذج أوسع تنظم فيه الأستيل عوامل النسخ”. “لقد ساعد عملنا السابق على الجين p53 في ترسيخ هذا المبدأ. إن الاستمرار في استكشاف هذه الآليات الأساسية هو ما يسمح لنا بتحديد المسارات التي يمكن الاستفادة منها في النهاية للأغراض العلاجية.”

المرجع: “يتحكم Med on deacetylation في idr في الجينات المستجيبة للإجهاد من خلال تجنيد rna ii” بقلم Ran Lin، Douglas Barrows، Wenbin Mei، Takashi Onikubo، Jiangengeng Sun، Zhiguo 2ang، edie apostoou، edie apostorou، أكتوبر 2025، الطبيعة والبيولوجيا الكيميائية.
دوى: 10.1038/s41589-025-02035-7

لا تفوت أي اختراق: انضم إلى النشرة الإخبارية SciTechDaily.
تابعونا على جوجل و أخبار جوجل.