تشير الدراسات الأولية إلى أن مشتقات الفيرتيسيلين A يمكن أن تقتل أنواعًا معينة من الخلايا الدبقية.

مع نجح الكيميائيون، لأول مرة، في إنشاء جزيء فطري في المختبر يسمى فيرتيسيلين أ. تم اكتشاف هذا المركب لأول مرة منذ أكثر من 50 عامًا وتم الاعتراف بإمكانياته كعامل مضاد للسرطان.

على الرغم من أن فيرتيسيلين A يختلف عن بعض الجزيئات ذات الصلة بعدد صغير فقط من الذرات، إلا أن تركيبه المعقد جعل تصنيعه أكثر صعوبة من تلك المركبات المماثلة.

يقول محمد موفاساجي، أستاذ الكيمياء في معهد ماساتشوستس للتكنولوجيا: “لدينا تقدير أفضل بكثير للكيفية التي يمكن بها لهذه التغييرات الهيكلية الدقيقة أن تزيد بشكل كبير من التحدي الاصطناعي”. “الآن لدينا التكنولوجيا التي تمكننا ليس فقط من الوصول إليها لأول مرة، بعد أكثر من 50 عامًا من عزلها، ولكن يمكننا أيضًا صنع العديد من المتغيرات المصممة، والتي يمكن أن تتيح المزيد من الدراسات التفصيلية.”

في التجارب التي أجريت على الخلايا السرطانية البشرية، أظهر أحد الأشكال المعدلة من الفيرتيسيلين A نشاطًا قويًا ضد ورم نادر في دماغ الأطفال يُعرف باسم الورم الدبقي المتوسط ​​المنتشر. ويحذر الباحثون من أن إجراء اختبارات إضافية سيكون ضروريًا قبل تحديد مدى ملاءمته للاستخدام السريري.

موفاساجي وجون تشي، أستاذ مشارك في الطب في معهد دانا فاربر للسرطان/مركز بوسطن لسرطان الأطفال واضطرابات الدم وكلية الطب بجامعة هارفارد، هم المؤلفون الرئيسيون للدراسة، التي نُشرت في الثاني من ديسمبر في مجلة مجلة الجمعية الكيميائية الأمريكية. ووكر كناوس دكتوراه ’24 هو المؤلف الرئيسي لهذه الورقة. شيوكي وانغ، الكيميائي الطبي وعالم الأحياء الكيميائي في دانا فاربر، ومارييلا فيلبين، مديرة الأبحاث في برنامج طب الأعصاب والأورام لدى الأطفال في دانا فاربر / مركز بوسطن لسرطان الأطفال واضطرابات الدم، هم أيضًا مؤلفو الدراسة.

توليف معقد

أبلغ الباحثون لأول مرة عن عزل الفرتسيلين أ من الفطريات، التي تستخدمه للحماية من مسببات الأمراض، في عام 1970. وقد لفت الفرتيسيلين أ والمركبات الفطرية ذات الصلة الاهتمام لنشاطها المحتمل المضاد للسرطان والمضاد للميكروبات، ولكن تعقيدها جعل من الصعب تصنيعها.

في عام 2009، أعلن مختبر موفاساجي عن تخليق (+) -11,11′-dideoxyverticillin A، وهو مركب فطري مشابه للفيرتيسيلين A. يحتوي هذا الجزيء على 10 حلقات وثمانية مراكز مجسمة، أو ذرات الكربون التي تحتوي على أربع مجموعات كيميائية مختلفة مرتبطة بها. يجب ربط هذه المجموعات بطريقة تضمن حصولها على الاتجاه الصحيح، أو الكيمياء المجسمة، فيما يتعلق ببقية الجزيء.

ومع ذلك، بمجرد تحقيق هذا التوليف، ظل تخليق فيرتيسيلين A يمثل تحديًا، على الرغم من أن الفرق الوحيد بين فيرتيسيلين A و(+) -11,11′-ديدوكسي فيرتيسيلين A هو وجود ذرتي أكسجين.

يقول موفاساجي: “إن هذين الأكسجينين يحدان بشكل كبير من نافذة الفرصة المتاحة لك فيما يتعلق بإجراء التحولات الكيميائية”. “إنه يجعل المركب أكثر هشاشة بكثير، وأكثر حساسية بكثير، وعلى الرغم من أننا قد مررنا بسنوات من التقدم المنهجي، إلا أن المركب ظل يشكل تحديًا بالنسبة لنا”.

يتكون كلا مركبي فيرتيسيلين A من شظيتين متطابقتين يجب ضمهما معًا لتكوين جزيء يسمى dimer. ولتكوين (+)-11,11′-dideoxyverticillin A، أجرى الباحثون تفاعل التقليص قرب نهاية عملية التصنيع، ثم أضافوا أربع روابط حرجة من الكربون والكبريت.

ومع ذلك، عند محاولة تصنيع الفيرتسيلين A، وجد الباحثون أن انتظار إضافة روابط الكربون والكبريت في النهاية لم يؤدي إلى الكيمياء المجسمة الصحيحة. ونتيجة لذلك، اضطر الباحثون إلى إعادة التفكير في نهجهم وانتهى بهم الأمر إلى إنشاء تسلسل اصطناعي مختلف تمامًا.

يقول موفاساجي: “ما تعلمناه هو أن توقيت الأحداث أمر بالغ الأهمية. وكان علينا أن نغير بشكل كبير ترتيب الأحداث التي شكلت الروابط”.

يبدأ تصنيع الفيرتيسيلين A بالأمينو حامض المشتق المعروف باسم بيتا هيدروكسي تريبتوفان، ثم يضيف الباحثون خطوة بخطوة مجموعة متنوعة من المجموعات الوظيفية الكيميائية، بما في ذلك الكحولات والكيتونات والأميدات، بطريقة تضمن الكيمياء المجسمة الصحيحة.

تم تقديم مجموعة وظيفية تحتوي على رابطتين من كبريت الكربون ورابطة ثاني كبريتيد في وقت مبكر، للمساعدة في التحكم في الكيمياء المجسمة للجزيء، ولكن كان لا بد من “إخفاء” ثاني كبريتيدات حساسة وحمايتها كزوج من الكبريتيدات لمنعها من الانهيار تحت التفاعلات الكيميائية اللاحقة. تم بعد ذلك تجديد المجموعات المحتوية على ثاني كبريتيد بعد تفاعل التقليص.

يقول موفاساجي: “إن هذا التقليص على وجه التحديد يبرز حقًا من حيث مدى تعقيد الركائز التي نجمعها معًا، والتي تحتوي على مجموعة كثيفة من المجموعات الوظيفية والكيمياء المجسمة”.

يتطلب التوليف الشامل 16 خطوة من المادة البادئة بيتا هيدروكسي تريبتوفان إلى فيرتيسيلين أ.

قتل الخلايا السرطانية

بمجرد أن أكمل الباحثون عملية التوليف بنجاح، تمكنوا أيضًا من تعديلها لتوليد مشتقات من الفيرتيسيلين A. ثم اختبر الباحثون في Dana-Farber هذه المركبات ضد عدة أنواع من الورم الدبقي الناصف المنتشر (DMG)، وهو ورم نادر في الدماغ لا تتوفر لديه سوى خيارات علاجية قليلة.

ووجد الباحثون أن خطوط الخلايا DMG الأكثر عرضة لهذه المركبات هي تلك التي تحتوي على مستويات عالية من بروتين يسمى EZHIP. هذا البروتين، الذي يلعب دورا في عملية مثيلة الحمض النووي، تم تحديده مسبقًا كهدف دوائي محتمل لـ DMG.

يقول تشي: “إن تحديد الأهداف المحتملة لهذه المركبات سيلعب دورًا حاسمًا في زيادة فهم آلية عملها، والأهم من ذلك، سيساعد في تحسين المركبات من مختبر موفاساجي لتكون أكثر تحديدًا للأهداف لتطوير علاج جديد”.

يبدو أن مشتقات الفيرتيسيلين تتفاعل مع EZHIP بطريقة تزيد من مثيلة الحمض النووي، مما يحفز الخلايا السرطانية على تقليل موت الخلايا المبرمج. كانت المركبات التي كانت الأكثر نجاحًا في قتل هذه الخلايا هي N-sulfonylated (+)-11,11′-dideoxyverticillin A وN-sulfonylated verticillin A. N-sulfonylation – إضافة مجموعة وظيفية تحتوي على الكبريت والأكسجين – يجعل الجزيئات أكثر استقرارًا.

يقول موفاساجي: “إن المنتج الطبيعي في حد ذاته ليس هو الأقوى، ولكن تركيب المنتج الطبيعي هو الذي أوصلنا إلى نقطة حيث يمكننا صنع هذه المشتقات ودراستها”.

يعمل فريق Dana-Farber الآن على مزيد من التحقق من صحة آلية عمل مشتقات الفيرتيسيلين، ويأملون أيضًا في البدء في اختبار المركبات في النماذج الحيوانية لسرطانات الدماغ لدى الأطفال.

يقول تشي: “لقد كانت المركبات الطبيعية موارد قيمة لاكتشاف الأدوية، وسوف نقوم بتقييم الإمكانات العلاجية لهذه الجزيئات بشكل كامل من خلال دمج خبرتنا في الكيمياء والبيولوجيا الكيميائية وبيولوجيا السرطان ورعاية المرضى. كما قمنا أيضًا بتحديد لمحة عن جزيئاتنا الرائدة في أكثر من 800 خط من الخلايا السرطانية، وسنكون قادرين على فهم وظائفها على نطاق أوسع في أنواع السرطان الأخرى”.

المرجع: “دراسة التولبيسيس والمضاد للسرطان لـ (+) – فيرتيكلين A” بقلم ووكر كناوس، وشيوكي وانغ، ومارييلا جي فيلبين، وجون كيو، ومحمد موفاساغي، 2 ديسمبر 2025، مجلة الجمعية الكيميائية الأمريكية.
دوى: 10.1021/jacs.5c16112

تم تمويل البحث من قبل المعهد الوطني للعلوم الطبية العامة، ومؤسسة أبحاث Ependymoma، ومؤسسة علاج سرطان الأطفال.

لا تفوت أي اختراق: انضم إلى النشرة الإخبارية SciTechDaily.
تابعونا على جوجل و أخبار جوجل.