العلماء يحلون لغزًا عمره عقدًا من الزمان وراء فوضى الحمض النووي الأكثر عنفًا في السرطان

اكتشف باحثون من جامعة كاليفورنيا في سان دييغو إنزيمًا وراء فوضى جينوم السرطان، مشيرين إلى علاجات محتملة للأورام العدوانية.

جامعة كاليفورنيا سان دييغو حدد العلماء الإنزيم الذي يحفز chromothripsis، وهي ظاهرة يتفكك فيها كروموسوم واحد ويتم تجميعه مرة أخرى بطريقة غير منتظمة. يسمح هذا الخلل الوراثي الشديد للخلايا السرطانية بالتكيف بسرعة وتطوير مقاومة للعلاج.

على الرغم من أن تفتيت الكروموسومات قد تم وصفه لأول مرة منذ أكثر من عشر سنوات، ويُعترف به الآن كقوة رئيسية وراء تطور السرطان وفشل العلاج، إلا أن السبب الكامن وراءه ظل غير معروف. ومن خلال الكشف عن الأسباب التي تؤدي إلى هذه العملية، تمكن باحثو جامعة كاليفورنيا في سان دييغو من حل سؤال رئيسي لم تتم الإجابة عليه في بيولوجيا السرطان، وكشفوا عن فرص جديدة لاستهداف الأورام الأكثر عدوانية. ونشرت الدراسة في علوم.

تعتمد الخلايا السرطانية على عدة استراتيجيات للتطور والبقاء على قيد الحياة أثناء العلاج، لكن تفتيت الكروموسومات يتميز بحجم الضرر الذي يمكن أن يحدثه في وقت واحد. وبدلاً من بناء التغيرات الجينية ببطء مع مرور الوقت، يمكن لهذه العملية أن تنتج عشرات أو حتى مئات التعديلات في حدث واحد، مما يؤدي إلى تسريع تطور السرطان بشكل كبير. يعد Chromothripsis أيضًا أكثر شيوعًا مما كان يُعتقد من قبل.

ويقدر العلماء أن حوالي ربع حالات السرطان البشرية تظهر عليها علامات هذه الظاهرة، مع معدلات أعلى في بعض الأمراض. تُظهِر جميع أنواع الساركوما العظمية تقريبًا، وهي سرطان عظمي عدواني، تفتيت الكروموسومات، كما تُرى مستويات مرتفعة في العديد من أورام المخ.

قال المؤلف الرئيسي دون كليفلاند، دكتوراه، أستاذ الطب الخلوي والجزيئي في كلية الطب بجامعة كاليفورنيا في سان دييغو وعضو مركز السرطان بجامعة كاليفورنيا في سان دييغو موريس: “يكشف هذا الاكتشاف أخيرًا عن “الشرارة” الجزيئية التي تشعل أحد أكثر أشكال إعادة ترتيب الجينوم عدوانية في السرطان”. “من خلال العثور على ما يكسر الكروموسوم في المقام الأول، لدينا الآن نقطة تدخل جديدة وقابلة للتنفيذ لإبطاء تطور السرطان.”

كيف تصبح الكروموسومات ضعيفة

يحدث تفتيت الكروموسومات بعد حدوث أخطاء في انقسام الخلايا مما يتسبب في احتجاز الكروموسومات الفردية داخل هياكل صغيرة وهشة تسمى النوى الصغيرة. بمجرد أن تنفجر النواة الصغيرة، يُترك كروموسومها مكشوفًا وعرضة للإنزيمات النووية القادرة على تحطيمها. الحمض النووي منفصل.

قبل الآن، لم يكن العلماء يعرفون أي إنزيم نوكلياز محدد يسبب تفتيت الكروموسومات، مما يجعل من المستحيل استهداف العملية بعلاجات السرطان.

للإجابة على هذا السؤال، استخدم الباحثون تقنية فحص تعتمد على التصوير لتمشيط جميع الأنزيمات النووية البشرية المعروفة والمتوقعة وملاحظة كيفية تأثيرها على الخلايا السرطانية البشرية في الوقت الفعلي. ووجد تحليلهم إنزيمًا واحدًا يسمى N4BP2، وهو قادر بشكل فريد على دخول النوى الصغيرة وتفكيك الحمض النووي.

ولإثبات أن N4BP2 يسبب بالفعل تفتيت الكروموسومات، قام الباحثون بعد ذلك بإزالة الإنزيم الموجود في خلايا سرطان الدماغ. ووجدوا أن إزالة N4BP2 قلل بشكل حاد من تحطم الكروموسوم، في حين أن إجبار N4BP2 على الدخول إلى نواة الخلية تسبب في كسر الكروموسومات السليمة، حتى في الخلايا السليمة.

قالت الكاتبة الأولى كسينيا كروبينا، الحاصلة على دكتوراه، وزميلة ما بعد الدكتوراه في جامعة كاليفورنيا في سان دييغو: “لقد أظهرت لنا هذه التجارب أن N4BP2 لا يرتبط فقط بتثقيب الكروموسومات. بل يكفي للتسبب فيه”. “هذا هو أول تفسير جزيئي مباشر لكيفية بدء تجزئة الكروموسوم الكارثية.”

روابط للأورام العدوانية ومقاومة الأدوية

وقام الباحثون أيضًا بتحليل أكثر من 10000 جينوم سرطاني بشري عبر العديد من أنواع السرطان، ووجدوا أن الأورام ذات التعبير العالي لـ N4BP2 أظهرت قدرًا أكبر بكثير من تفتيت الكروموسومات وإعادة الترتيب الهيكلي. أظهرت هذه السرطانات أيضًا مستويات مرتفعة من الحمض النووي خارج الصبغي (ecDNA)، وهي أجزاء دائرية من الحمض النووي تحمل جينات معززة للسرطان وترتبط بقوة بمقاومة العلاج والنمو العدواني.

نظرًا لأن الأورام التي تحتوي على ecDNA تميل إلى أن تكون من بين الأورام الأكثر صعوبة في العلاج، فقد اكتسبت ecDNA اهتمامًا علميًا واسع النطاق في السنوات الأخيرة، بما في ذلك تصنيفها كواحدة من التحديات الكبرى للسرطان من قبل المعهد الوطني للسرطان وأبحاث السرطان في المملكة المتحدة. تكشف النتائج الجديدة التي توصلت إليها جامعة كاليفورنيا في سان دييغو أن ecDNA ليس ظاهرة معزولة، بل هو نتيجة لظاهرة أوسع بكثير وهي chromothripsis. ومن خلال وضع N4BP2 في بداية هذه العملية، تحدد الدراسة نقطة دخول جزيئية جديدة لفهم – وربما السيطرة – على الأشكال الأكثر فوضوية لعدم استقرار الجينوم في السرطان.

وقال كليفلاند: “إن فهم ما يحفز تفتيت الكروموسومات يمنحنا طريقة جديدة للتفكير في إيقافه”. “من خلال استهداف N4BP2 أو المسارات التي ينشطها، قد نكون قادرين على الحد من الفوضى الجينية التي تسمح للأورام بالتكيف والتكرار وتصبح مقاومة للأدوية.”

المرجع: “Chromothripsis و ecDNA الذي بدأ بواسطة تجزئة نوكلياز N4BP2 للكروموسومات المكشوفة للسيتوبلازم” بقلم كسينيا كروبينا، وألكسندر جوجيناشفيلي، ومايكل دبليو بوغن، وستيفن مور، وكريستوفر د. شياو، يوهي مياكي، تومويوكي كوجا، شونشيرو ميكي، فرانك ب. فورناري، بيتر ج. كامبل، لودميل ب. ألكساندروف ودون دبليو كليفلاند، 11 ديسمبر 2025، علوم.
دوى: 10.1126/science.ado0977

تم تمويل الدراسة جزئياً من قبل المعاهد الوطنية للصحة (منح R35GM122476، R01 ES030993-01A1، R01ES032547-01، U01CA290479-01، R01CA269919-01، R56 NS080939 وR01 CA258248).

الإفصاحات: لودميل ألكساندروف هو أحد مؤسسي وعضو المجلس الاستشاري العلمي ومستشار لـ io9؛ لديه حقوق الملكية؛ ويحصل على الدخل. زوجته موظفة في Biotheranostics، ويعلن أيضًا عن الأرقام التسلسلية لطلبات براءات الاختراع المؤقتة الأمريكية 63/289,601؛ 63/269,033؛ 63/483,237؛ 63/366,392؛ 63/412,835؛ و63/492،34. Andrew K. Shiau وDavid Jenkins موظفان في FENX Therapeutics.

لا تفوت أي اختراق: انضم إلى النشرة الإخبارية SciTechDaily.
تابعونا على جوجل و أخبار جوجل.