في كل صيف، تقضي أوبري جوردون، عالمة الأوبئة في جامعة ميشيغان في آن أربور، نحو شهر في ماناغوا، نيكاراجوا، عندما يكون موسم الأمطار على قدم وساق. لكن جوردون مهتم بنوع مختلف من الموسم. يقول جوردون: “قد يكون شهر يونيو أو يوليو هو وقت ذروة الأنفلونزا في نيكاراغوا”.

منذ عام 2011، قامت هي وزملاؤها في موقع ماناغوا التابع لمعهد العلوم المستدامة، ومقره في أوكلاند، كاليفورنيا، بتتبع حالات عدوى الأنفلونزا، واللقاحات، والاستجابات المناعية لدى مئات الأطفال المسجلين في الدراسة الجماعية لأنفلونزا الأطفال في نيكاراجوا. يعد هذا العمل جزءًا من دراسة أكبر لتشريح التطعيم ضد الأنفلونزا والعدوى من أجل مناعة الأطفال (DIVINCI)، والتي تتابع حوالي 3000 طفل في الولايات المتحدة ونيكاراغوا ونيوزيلندا، معظمهم منذ الولادة. ومن خلال دراسة الأجسام المضادة والخلايا المناعية والجينومات الفيروسية، يأمل الباحثون في فهم سمة غامضة للاستجابة المناعية البشرية لفيروس الأنفلونزا سريع التطور.

أضواء الطبيعة: الأنفلونزا

تقوم الأنفلونزا في كثير من الأحيان بتغيير البروتينات الموجودة على سطحها، بحيث يواجه الشخص على مدى حياته العديد من أنواع الفيروس المختلفة قليلاً. لكن الجهاز المناعي يتمسك عمومًا بما نجح من قبل. يقول سكوت هينسلي، عالِم الأحياء الدقيقة بجامعة بنسلفانيا في فيلادلفيا: «إن تعرضنا لفيروسات الأنفلونزا في مرحلة الطفولة المبكرة يؤدي إلى استجابات الأجسام المضادة التي تستمر مدى الحياة».

تُعرف هذه الظاهرة باسم خطيئة المستضد الأصلية (OAS) – المستضد مشتق من المستضد، والذي يشير إلى أي جزء من الفيروس يرتبط به الجسم المضاد. يأتي مصطلح OAS من الباحثين الذين أدركوا في الخمسينيات من القرن الماضي أن معظم الأجسام المضادة المرتبطة بالأنفلونزا والمنتشرة في دم الأشخاص تتطابق مع سلالات الأنفلونزا التي كانت أكثر انتشارًا خلال طفولتهم¹.

لقد جعل ظهور أنفلونزا الخنازير والطيور من الممكن مراقبة منظمة الدول الأمريكية وهي تعمل، وذلك لأنها توفر الحماية للأشخاص الذين أصيبوا بأنواع مماثلة من الأنفلونزا قبل عقود من الزمن. ومع ذلك، من الصعب التنبؤ متى سيساعد هذا التحيز للأجسام المضادة “الرجعية” أو يعيق الاستجابات المناعية للسلالات الحالية واللقاحات المحدثة. تشير بعض الأدلة إلى أن ميل الجسم إلى تعزيز الاستجابات المناعية القديمة لمحاربة العدوى قد يحد من قدرته على اكتشاف أجزاء من فيروس الأنفلونزا التي تغيرت مؤخرًا.

والآن، يحاول الباحثون تحديد الأساس البيولوجي لـ OAS، وتصميم لقاحات يمكنها الاستفادة منه، أو تجاوزه لتوليد مناعة ضد مجموعة واسعة من سلالات الأنفلونزا. تستعد الدراسات الطولية مثل DIVINCI لتوفير البيانات لجعل هذا ممكنًا. تقول سارة كوبي، عالمة الفيروسات التطورية بجامعة شيكاغو في إلينوي: “إن التحدي الذي يواجه علم اللقاحات هو فهم كيفية العمل بشكل أفضل مع الذاكرة المتاحة”. ومع ذلك، فإن السياسات المتغيرة في المعاهد الوطنية للصحة في الولايات المتحدة تحت إدارة الرئيس دونالد ترامب خلقت حالة من عدم اليقين بشأن التمويل المستقبلي لهذه الدراسات.

ليس خاطئا جدا

وقد تجلت فائدة منظمة الدول الأمريكية بوضوح في دراسة أجريت عام 2016² غالبًا ما يُنسب إليه الفضل في إعادة إشعال الاهتمام على نطاق واسع بهذه الظاهرة. في تلك الدراسة، استخدم الباحثون النمذجة الإحصائية لربط سنوات ميلاد الأشخاص بنوع الأنفلونزا الفرعي الذي من المرجح أن يكونوا قد تعرضوا له لأول مرة.

النوع الأكثر شيوعًا من الأنفلونزا – الأنفلونزا A – يأتي في عدة أنواع فرعية سُميت على اسم بروتيناتها السطحية: الراصة الدموية والنورامينيداز. تأتي بروتينات H وN هذه في أصناف مختلفة، ويتم تسمية الأنواع الفرعية للأنفلونزا على اسم مجموعة البروتينات الموجودة. على سبيل المثال، الأنواع الفرعية السائدة خلال المائة عام الماضية هي H1N1 وH2N2 وH3N2. تنقسم الأنواع الفرعية التي تصيب الأشخاص إلى مجموعتين عريضتين بناءً على وجود الراصة الدموية الموجودة: فيروسات المجموعة الأولى تحتوي على H1 أو H2 أو H5، وفيروسات المجموعة 2 تحتوي على H3 أو H7.

نظرًا لأن معظم الأشخاص يتعرضون للأنفلونزا في سن الثالثة، يقول هينسلي: “إن سنة الميلاد تمثل في الواقع مؤشرًا جيدًا لما كانت عليه مواجهتنا الأولية للأنفلونزا”. على سبيل المثال، من المرجح أن يكون الأشخاص المولودون بين عامي 1918 و1957 قد أصيبوا بفيروس H1N1 (سبب جائحة الأنفلونزا عام 1918) عندما كانوا أطفالًا (انظر “ذكريات الطفولة”).

قام الباحثون في دراسة عام 2016 بدمج هذه البيانات الاحتمالية مع بيانات مراقبة الأنفلونزا على نوعين فرعيين من أنفلونزا الطيور ظهرا في التسعينيات والعقد الأول من القرن الحادي والعشرين – H5N1 وH7N9. ووجدوا أن الأشخاص الذين ربما أصيبوا بفيروس المجموعة الأولى في مرحلة الطفولة المبكرة لديهم أكبر قدر من الحماية ضد فيروس المجموعة الأولى H5N1 في وقت لاحق من حياتهم. وبالمثل، فإن أولئك الذين تعرضوا للأنفلونزا في وقت مبكر جاء من فيروس المجموعة 2 كانوا محميين بشكل أفضل ضد فيروس المجموعة 2 H7N9. أطلق الباحثون على هذا التأثير الوقائي البصمة المناعية. على الرغم من استخدامه في كثير من الأحيان بالتبادل مع OAS، فإن البصمة المناعية تصف تأثير التعرض للأنفلونزا في وقت مبكر من الحياة على الجهاز المناعي بأكمله وليس فقط على مستويات الأجسام المضادة.

وقد وصفت العديد من الدراسات منذ ذلك الحين الدور الذي تلعبه الأجسام المضادة في الحماية التي توفرها عملية الدمغ. يمكن للأجسام المضادة المنتشرة في الدم أن تساعد في منع فيروس الأنفلونزا من الالتصاق بالخلايا وإصابتها. وفي دراسة نشرت هذا العام³وجد كوبي وهينسلي وزملاؤهما أن الأشخاص الذين ولدوا قبل عام 1968 – وبالتالي ربما يكونون مصابين بفيروس المجموعة 1 – يحملون أعلى مستويات من الأجسام المضادة التي يمكن أن ترتبط بسلالة H5N1 أو تحجبها أو تحييدها.

وقام الباحثون أيضًا بفحص عينات الدم التي تم جمعها خلال التجارب السريرية للقاح H5N1. في كبار السن، كانت مستويات الجسم المضاد المعادل لـ H5 مرتفعة بالفعل، ولم يقدم اللقاح سوى دفعة طفيفة. وعلى النقيض من ذلك، رفع اللقاح مستويات الأجسام المضادة لدى الأطفال بشكل ملحوظ من نقطة بداية منخفضة. وتشير النتيجة إلى أنه في حالة حدوث جائحة H5N1، يجب على مسؤولي الصحة العامة إعطاء الأولوية لتطعيم الأطفال على كبار السن، كما يقول هينسلي.

تميل دراسات البصمة إلى التركيز على استجابة الأجسام المضادة لبروتين الهيماجلوتينين الخاص بالأنفلونزا A. لكن هينسلي وكوبي وزملاؤهما وصفوا استجابة الجسم المضاد ضد البروتين السطحي الآخر للأنفلونزا A، النورامينيداز.⁴. وفي الوقت نفسه، أظهر فريق بقيادة عالم المناعة ماريوس كوتساكوس من جامعة ملبورن في أستراليا الأدلة⁵ من البصمة التي تؤثر على مستويات الأجسام المضادة المنتشرة التي تستهدف شكلاً أقل شيوعًا من الأنفلونزا: النوع B.

تذكرت الأشياء

الأجسام المضادة المنتشرة هي مجرد خط دفاع واحد ضد الأنفلونزا. تتذكر الخلايا المناعية التي تسمى الخلايا B وT أيضًا حالات العدوى السابقة، وتعمل بسرعة لحماية الجسم من مسببات الأمراض المألوفة. تعد OAS والطباعة أمرًا مهمًا أثناء خطوة إعادة التنشيط هذه.

في عام 1956، أفاد فريق البحث الذي وصف في الأصل منظمة الدول الأمريكية أنه بعد التطعيم بواحدة من مجموعة متنوعة من سلالات الأنفلونزا A، حصل الناس على دفعة من الأجسام المضادة التي التصقت بأي سلالة واجهوها في مرحلة الطفولة.⁶. لا يزال الناس يصنعون أجسامًا مضادة خاصة بسلالة اللقاح، ولكن عادةً بكميات أقل من الأجسام المضادة الخاصة بأنفلونزا الطفولة.

ويعرف علماء المناعة الآن أن هذا التأثير ينتج عن مزيج من الذاكرة المناعية الطبيعية وفيروس سريع التحور. تتذكر خلايا الذاكرة B السمات ثلاثية الأبعاد لبروتينات الأنفلونزا التي تسمى الحواتم. يقول هينسلي: “ربما يكون هذا هو الأساس المناعي لما يسمى الآن بالبصمة المناعية”.

لكن المشهد المتغير للأنفلونزا يلقي بمفتاح ربط في هذه العملية. قد تنتج خلايا الذاكرة البائية أجسامًا مضادة بكفاءة عالية، مما يجعل الخلايا البائية المكشوفة حديثًا تفوت فرصتها في التفاعل مع أي حواتم جديدة أو متغيرة وتكوين ذكريات. قد يمثل ذلك مشكلة بالنسبة للقاحات الأنفلونزا السنوية، والتي تهدف إلى تشجيع المناعة ضد الحواتم الجديدة التي تظهر نتيجة للتطور الفيروسي.

لا يعرف الباحثون إلى أي مدى يحدث هذا التنافس بين الخلايا الساذجة وخلايا الذاكرة البائية عندما يصاب الأشخاص بالعدوى أو يتم تطعيمهم. لكن الدراسات التي أجريت على الحيوانات تقدم بعض الأفكار.

في عام 2023، أظهر عالم المناعة غابرييل فيكتورا من جامعة روكفلر في مدينة نيويورك وفريقه أن خلايا الذاكرة البائية من المرجح أن تسود في الاستجابة المناعية عندما يتعرض الحيوان لسلالتين متطابقتين أو متشابهتين للغاية على التوالي.⁷. في الفئران التي أصيبت لأول مرة بسلالة إنفلونزا تسمى PR8 ثم تم حقنها بالراصة الدموية PR8 بعد أشهر، جاءت 90% من الأجسام المضادة المنتجة استجابة للقاح من خلايا الذاكرة B. تقول فيكتورا: “تهيمن خلايا الذاكرة القديمة على كل شيء تقريبًا”.

ومع ذلك، عندما قام الباحثون بحقن الفئران المصابة سابقًا بالراصة الدموية التي كانت مطابقة بنسبة 90٪ فقط لتلك الموجودة في PR8، انخفضت نسبة الأجسام المضادة من خلايا الذاكرة B والخلايا B الساذجة إلى حوالي 50:50. كرر فريق فيكتورا التجربة باستخدام العديد من بروتينات الراصة الدموية التي كانت أقل تشابهًا مع السلالة المسببة للعدوى الأولية، ووجدوا أنه مع انخفاض التشابه، زادت نسبة الأجسام المضادة للخلايا البائية الساذجة.

تكلفة الطبع

تشير دراسة فيكتورا إلى أنه عندما تتفاعل خلايا الذاكرة البائية مع بروتين إنفلونزا مألوف للغاية، فإن عددًا أقل من الخلايا البائية الساذجة يمكنها الاستجابة لهذا البروتين. تقول فيكتورا: “إحدى المناقشات الكبيرة هي ما إذا كانت هذه مشكلة أم لا”.

يبدو أن الحواتم التي ترتبط بها الأجسام المضادة المطبوعة عاملاً. يقول كوتساكوس: “إذا كانت استجابة الجسم المضاد تستهدف شيئًا تم حفظه وتحييده، فربما يكون هذا شكلاً إسقاطيًا من البصمة”. ولكن إذا استهدفت خلايا الذاكرة B والأجسام المضادة الخاصة بها أجزاء من الفيروس غير مهمة للعدوى، فقد تترك البصمة الشخص أقل حماية.

في عام 2020، أفادت مجموعات هينسلي وكوبي أن البصمة باستخدام سلالة H3N2 التي انتشرت في الستينيات والسبعينيات من القرن الماضي ربما جعلت البالغين في منتصف العمر أكثر عرضة للإصابة بسلالة H3N2 التي ظهرت في عام 2014.⁸. ووجدت الدراسة أن الأشخاص من جميع الفئات العمرية يحملون أجساما مضادة يمكن أن ترتبط بفيروس H3N2 الجديد، لكن تلك التي يصنعها البالغون في منتصف العمر كانت ضعيفة بشكل عام في تحييد الفيروس في التجارب المعملية.

وحتى عندما لا تمنع الأجسام المضادة العدوى، فلا يزال بإمكانها المساعدة في مكافحتها. يقول هينسلي إن خلايا الذاكرة B التي تم إيقاظها والتي تنتج في البداية أجسامًا مضادة ضعيفة الارتباط يمكن أن تتحسن مع كل تعرض للأنفلونزا، عن طريق اكتساب الطفرات والخضوع لعملية اختيار تؤدي إلى إنتاج أجسام مضادة محددة للغاية وملزمة بإحكام.

ومع ذلك، فإن ترسانة خلايا الذاكرة البائية التي تركز بشكل خاص على سمة واحدة صغيرة من البروتين الفيروسي، يمكن أن تصبح عائقًا – خاصة إذا تحورت هذه الميزة فجأة. ويبدو أن هذا قد حدث في موسم الأنفلونزا 2013-2014، عندما هيمن فيروس H1N1. يقول كوبي: “في ذلك الموسم، كان هناك تحول إلى المزيد من الإصابات المبكرة لدى البالغين في منتصف العمر”. بعض الأشخاص الذين ولدوا في ستينيات وسبعينيات القرن الماضي والذين كانت لديهم استجابة مناعية انطبعت في منطقة مركزة على فيروس H1N1 كانوا أكثر عرضة للإصابة بسلالة جديدة من فيروس H1N1 اكتسبت طفرة في تلك المنطقة. هناك أدلة على أن نفس مجموعة سنة الميلاد في الولايات المتحدة وكندا شهدت انخفاضًا في فعالية اللقاح خلال موسم الأنفلونزا 2015-2016، ربما لأن بصمتهم المناعية جعلت من الصعب توليد مناعة ضد سلالة لقاح ذلك العام.

يمكن للدراسات الطولية، مثل DIVINCI، تسليط الضوء على كيفية تأثير البصمة على فعالية لقاح الأنفلونزا، وكيف تشكل الجرعات السنوية مناعة الأنفلونزا. يقول بول توماس، عالم المناعة في مركز فريد هاتشينسون للسرطان في سياتل بواشنطن، وأحد الباحثين الرئيسيين في الدراسة، إن الهدف هو “وصف كيفية تشكل هذه الاستجابات المناعية، ثم ما هي إمكاناتها في مرحلة العدوى أو اللقاحات”.